智鼠故事 
C57BL/6JCya-Pth1rem1flox/Cya 条件性基因敲除小鼠
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产品名称：
Pth1r-flox
产品编号：
S-CKO-19062
品系背景：
C57BL/6JCya
* 使用本品系发表的文献需注明：Pth1r-flox mice (Strain S-CKO-19062) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
只
编辑策略
品系名称
C57BL/6JCya-Pth1rem1flox/Cya
品系编号
CKOCMP-19228-Pth1r-B6J-VB
产品编号
S-CKO-19062
基因名
Pth1r
品系背景
C57BL/6JCya
基因别称
PPR；Pthr；Pthr1
NCBI ID
修饰方式
条件性基因敲除
NCBI RefSeq
NM_001083936
Ensembl ID
ENSMUST00000006005
靶向范围
Exon 4~7
敲除长度
~1.9 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
小鼠表型
MGI:97801 Homozygous mutant mice die in mid-gestation or shortly after birth depending on genetic background, are small in size, have short limbs, and accelerated differentiation of chondrocytes resulting in accelerated bone mineralization.
基因研究概述
Pth1r，即甲状旁腺激素1受体基因，编码一种G蛋白偶联受体，属于II类G蛋白偶联受体家族。PTH1R在体内多个组织中均有表达，包括肾脏、肝脏、骨骼等，尤其在骨骼系统中发挥关键作用。PTH1R是甲状旁腺激素（PTH）的主要受体，PTH通过与PTH1R结合，激活下游信号通路，调节体内钙和磷的稳态，以及骨骼的生长和重塑。PTH1R的突变或功能障碍与多种骨骼疾病有关，如原发性牙齿萌出障碍（PFE）、骨质疏松症等。
原发性牙齿萌出障碍（PFE）是一种罕见的遗传性疾病，表现为牙齿无法正常萌出，尽管存在清晰的萌出通道。研究发现，PFE的发生与PTH1R基因的罕见变异密切相关。尽管已经报道了多个与PFE相关的PTH1R变异，但其确切的发病机制尚不完全清楚。然而，一些重要研究已经发表，有助于阐明PFE的病理学特征。例如，一篇综述文章总结了当前PFE的治疗方法、临床诊断特征、遗传信息，以及基于小鼠疾病模型和疾病特异性诱导多能干细胞的研究成果，从最新研究的角度探讨了PFE的发病机制[1]。
另一篇系统回顾文章对PFE的临床特征和影响因素进行了系统性分析。研究发现，PFE主要影响磨牙，且常伴有前磨牙受累。在314例PFE患者中，所有患者的磨牙均受到影响，其中81例患者的磨牙和前磨牙均受累。此外，38例患者的乳牙也受到影响。在27例患者中，家族成员未受影响。研究中还记录了51种与PFE相关的PTH1R基因变异。PFE的典型表现是后牙的低位，尤其是在两侧受累时。如果患者疑似患有PFE，应在任何正畸治疗之前推荐进行PTH1R基因突变的遗传检测，以避免牙齿粘连[2]。
除了在骨骼系统中发挥作用外，PTH1R还与颅面发育有关。研究发现，PTH1R在神经嵴细胞（NCC）中调节鼻软骨分化。NCC是一类独特的细胞群体，从神经板边缘迁移至颅面区域。尽管已有研究表明Shh、Fgf8和骨形态发生蛋白等因素在NCC的生物学事件中发挥调节作用，但PTH1R的作用尚不明确。研究发现，NCC特异性小鼠模型中Pth1r的缺失导致鼻中隔和舌骨的矿物质沉积增加，以及鼻中隔和筛骨软骨的过早加速肥大分化。进一步研究发现，Pth1r与Ihh信号通路相关。研究结果表明，PTH1R信号通路在颅面生物学和发育中发挥着重要作用[3]。
此外，PTH1R还参与骨疾病的靶向治疗策略。骨靶向治疗是一种针对骨骼疾病的新型治疗方法，旨在提高药物在骨骼部位的疗效。研究发现，PTH1R及其配体是骨靶向治疗的重要靶点。除了经典的药物如denosumab、romosozumab和PTH1R配体外，还有针对骨重建过程中其他关键膜表达、细胞通讯和基因表达的药物正在研究之中。骨靶向药物递送方面，不同的递送策略针对骨基质、骨髓和特定骨细胞进行了总结，并对不同靶向配体进行了比较[4]。
PTH1R的调节机制也是研究的热点。研究发现，Kindlin-2通过调节PTH1R在成骨细胞中的表达和功能，影响骨骼稳态。Kindlin-2缺失导致成骨细胞和破骨细胞形成受损，从而降低骨量。此外，PTH刺激Kindlin-2的表达，形成一个正反馈调节回路。研究结果表明，Kindlin-2是PTH1R信号通路中的内在组成部分，调节骨量积累和稳态[5]。
PTH是甲状旁腺激素，是调节体内钙和磷稳态的重要激素。PTH通过PTH1R发挥作用，促进肾脏对钙的重吸收，抑制磷酸的重吸收，增加1,25-二羟基维生素D的合成，从而增加肠道对钙的吸收，并促进骨吸收以增加钙和磷。PTH异常与多种甲状旁腺疾病相关，如甲状旁腺功能亢进症、甲状旁腺功能减退症等。治疗甲状旁腺疾病的方法包括手术切除、药物治疗等。此外，PTH的准确评估对于诊断甲状旁腺疾病具有重要意义[6]。
m6A RNA甲基化是一种普遍存在于真核细胞RNA上的表观遗传修饰，参与调控RNA的稳定性和功能。研究发现，m6A甲基转移酶Mettl3在骨髓间充质干细胞（MSCs）中的功能缺失导致骨质疏松症的发生。Mettl3的缺失导致骨形成受损，成骨分化潜力降低，骨髓脂肪含量增加。进一步研究发现，PTH/Pth1r信号通路是m6A调控MSCs命运的重要下游通路。Mettl3的缺失降低了MSCs中Pth1r的翻译效率，并破坏了PTH诱导的成骨和脂肪生成反应。研究结果表明，m6A RNA甲基化在MSCs中的失调导致骨质疏松症的发生，揭示了骨骼健康和疾病中的新型表观转录组机制[7]。
PTH1R基因的多态性与鸡的生长和胴体性状相关。研究发现，PTH1R基因的第一个内含子中存在一个51 bp的插入/缺失（indel）多态性，该多态性与鸡的皮下脂肪厚度、腹脂重量、体重和日增重显著相关。此外，研究发现PTH1R基因在肾脏和肝脏组织中表达最高，在腿部和胸部肌肉组织中呈下降趋势。在肝脏、胸部肌肉和腹脂组织中，II基因型的表达显著高于DD和ID基因型。研究结果表明，PTH1R基因可以作为鸡育种的一个潜在分子标记[8]。
PTH1R信号通路在牙齿萌出过程中发挥重要作用。研究发现，Prx1+祖细胞在牙齿萌出过程中表达PTH1R。Prx1启动子介导的PTH1R条件性敲除小鼠表现出下颌前牙萌出停滞和磨牙萌出延迟。进一步研究发现，PTH1R缺陷细胞的成骨相关基因表达下调，骨形成受损。此外，研究发现，缺乏PTH1R表达的成骨细胞在体外培养时，其成骨分化受到抑制。研究结果表明，PTH1R信号通路在Prx1+祖细胞中的表达对牙槽骨形成和牙周韧带发育至关重要[9]。
综上所述，PTH1R基因在骨骼发育、颅面发育、骨疾病治疗和牙齿萌出等方面发挥着重要作用。PTH1R基因的变异、表达调控和信号通路的研究为深入理解骨骼生物学和疾病发生机制提供了重要线索。同时，PTH1R基因的研究也为骨疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略。
参考文献：
1. Yamaguchi, Tetsutaro, Hosomichi, Kazuyoshi, Shirota, Tatsuo, Ono, Wanida, Ono, Noriaki. 2022. Primary failure of tooth eruption: Etiology and management. In The Japanese dental science review, 58, 258-267. doi:10.1016/j.jdsr.2022.08.002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36159186/
2. Hanisch, Marcel, Hanisch, Lale, Kleinheinz, Johannes, Jung, Susanne. 2018. Primary failure of eruption (PFE): a systematic review. In Head & face medicine, 14, 5. doi:10.1186/s13005-018-0163-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29544499/
3. Amano, K, Okuzaki, D, Kitaoka, Y, Tanaka, S, Iida, S. 2024. Pth1r in Neural Crest Cells Regulates Nasal Cartilage Differentiation. In Journal of dental research, 103, 308-317. doi:10.1177/00220345231221954. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38234039/
4. Xu, Hao, Wang, Wentao, Liu, Xin, Bai, Jiaxiang, Geng, Dechun. 2023. Targeting strategies for bone diseases: signaling pathways and clinical studies. In Signal transduction and targeted therapy, 8, 202. doi:10.1038/s41392-023-01467-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37198232/
5. Fu, Xuekun, Zhou, Bo, Yan, Qinnan, Zhang, Ge, Xiao, Guozhi. 2020. Kindlin-2 regulates skeletal homeostasis by modulating PTH1R in mice. In Signal transduction and targeted therapy, 5, 297. doi:10.1038/s41392-020-00328-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33361757/
6. Leung, Edward Ki Yun. 2020. Parathyroid hormone. In Advances in clinical chemistry, 101, 41-93. doi:10.1016/bs.acc.2020.06.005. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33706890/
7. Wu, Yunshu, Xie, Liang, Wang, Mengyuan, Lin, Shuibin, Yuan, Quan. 2018. Mettl3-mediated m6A RNA methylation regulates the fate of bone marrow mesenchymal stem cells and osteoporosis. In Nature communications, 9, 4772. doi:10.1038/s41467-018-06898-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30429466/
8. Ren, T, Zhang, Z, Fu, R, Luo, W, Zhang, X. 2020. A 51 bp indel polymorphism within the PTH1R gene is significantly associated with chicken growth and carcass traits. In Animal genetics, 51, 568-578. doi:10.1111/age.12942. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32400914/
9. Cui, C, Bi, R, Liu, W, Zhou, X, Fan, Y. 2020. Role of PTH1R Signaling in Prx1+ Mesenchymal Progenitors during Eruption. In Journal of dental research, 99, 1296-1305. doi:10.1177/0022034520934732. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32585127/
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② 冷冻验证每批次进行复苏验证
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