Nfkbiz，也称为IκBζ，是IκB家族中的一个成员，编码一种核因子κB（NF-κB）抑制剂蛋白。IκB家族蛋白在调节NF-κB信号通路中起着关键作用，NF-κB信号通路是细胞炎症反应的核心，参与多种生物学过程，包括细胞增殖、分化和凋亡。Nfkbiz的表达受到多种转录因子的调控，包括STAT3、C/EBPβ和STAT1等。

STAT3是一种重要的转录因子，通过结合到Nfkbiz基因启动子区域的特定结合位点，介导Nfkbiz的转录激活。C/EBPβ和STAT1也参与了Nfkbiz基因的转录调控，其中C/EBPβ和STAT1在Nfkbiz转录中起着相反的作用。C/EBPβ的siRNA介导的敲低减弱了IL-17A诱导的Nfkbiz在HaCaT细胞系中的上调。Nfkbiz启动子中存在一个假定的C/EBP结合位点，该位点位于STAT结合位点附近，其删除导致C/EBPβ驱动的启动子激活在瞬时Nfkbiz启动子-荧光素酶检测中消失。STAT结合位点的删除也导致C/EBPβ驱动的启动子激活减少，表明C/EBP和STAT结合位点之间存在协同作用。此外，STAT1的共过表达抑制了C/EBPβ和STAT3驱动的Nfkbiz启动子激活，独立于其酪氨酸701磷酸化。STAT1的siRNA介导的敲低增加了IL-17A处理的HaCaT细胞中IκB-ζ的诱导，以及IκB-ζ靶基因DEFB4A的表达增强。这些结果表明，C/EBPβ和STAT3都是转录因子，它们共同诱导Nfkbiz启动子激活，而STAT1具有抑制作用。因此，这些发现可能是一种精细调节IL-17A-IκB-ζ介导的细胞反应的机制[1]。

在溃疡性结肠炎（UC）患者的炎症上皮中，Nfkbiz基因经历了体细胞突变，这些突变可能导致IL-17信号通路下调。这些突变可能使细胞对IL-17A诱导的促凋亡反应产生抵抗力。一些这些基因突变在实验性结肠炎小鼠中已被证实会加重炎症，提示人类结肠上皮中的体细胞突变可能与炎症过程相关[2,3]。Nfkbiz突变在UC患者的上皮中高度普遍，但在散发性结肠癌和与UC相关的结肠癌中很少见，表明Nfkbiz突变细胞在结直肠癌发生过程中被选择性地消除。这揭示了炎症组织中克隆选择的共同和离散机制，揭示了可能被用于结直肠癌治疗的意外癌症脆弱性[3]。

在败血症动物模型中，Nfkbiz基因和其蛋白质产物IκBζ的调节作用得到了研究。研究表明，在败血症中，Nfkbiz基因被迅速刺激，但其mRNA水平在诱导后几小时内下降至接近基线水平。然而，与持续表达Lcn2不同，IκBζ的表达在CLP模型中保持高水平，但在LPS模型中不是这样，这表明存在一种CLP特异性机制，可以延长IκBζ的半衰期。研究还发现，IκBζ的表达水平与Lcn2的表达水平密切相关，表明IκBζ可能在败血症中发挥重要作用[4]。

Regnase-1（Reg1；Zc3h12a）和Regnase-3（Reg3；Zc3h12c）是mRNA降解因子，它们在调节造血干细胞和祖细胞（HSPCs）的谱系偏倚中起着重要作用。Reg1和Reg3的缺失导致淋巴发生严重受损和骨髓中髓样分化轻微增加。单细胞RNA测序分析表明，Reg1和Reg3通过控制一组髓样相关基因来调节HSPCs中的谱系方向。Reg1和Reg3介导的编码Nfkbiz的mRNA的控制对于在HSPCs中平衡淋巴/髓样谱系输出至关重要。此外，单细胞转座酶可及染色质测序分析显示，Reg1和Reg3通过Nfkbiz控制早期HSPCs中髓样相关基因位点的表观遗传景观。一致地，旨在抑制Reg1和Reg3介导的Nfkbiz mRNA降解的反义寡核苷酸使造血干细胞倾向于髓样谱系，通过增强Nfkbiz表达。总的来说，Reg1/Reg3-Nfkbiz轴的转录后控制和染色质重塑的协同作用决定了HSPC谱系偏倚，最终决定了淋巴样与髓样分化的命运[5]。

在银屑病中，Nfkbiz基因的多态性与银屑病的风险增加相关。研究发现，NFKBIZ基因的一个常见内含子10插入缺失多态性与银屑病风险增加相关。此外，在白细胞中发现了NFKBIZ转录本，该转录本缺少外显子10，存在于所有测试样本中。这种新的替代转录本缺少一个预测与NFKB1/p50蛋白相互作用的域。需要进一步的功能研究来定义这种替代转录本对NF-κB通路调节的影响[6]。

在骨关节炎（OA）中，软骨细胞在炎症条件下经历一种代谢转变，由NF-κB激活调节，导致细胞代谢向糖酵解和乳酸脱氢酶A（LDHA）的重编程。炎症和代谢可以相互调节，以调节软骨降解。LDHA结合NADH并促进活性氧（ROS）的产生，通过稳定IκB-ζ（软骨细胞中的关键促炎介质）来诱导分解代谢变化。IκB-ζ在转录和蛋白质降解阶段受到双相调节。这项工作强调了NF-κB活性在OA关节中的作用，以及LDHA的ROS促进作用，并将LDHA确定为OA治疗的潜在治疗靶点[7]。

Nfkbiz基因的变异与早期冠状动脉疾病（CAD）的风险增加相关。研究发现，NFKBIZ基因的rs3217713位点的缺失等位基因在早期CAD患者中的频率显著高于对照组。此外，携带缺失等位基因的患者比例在患者组中也更高，表明NFKBIZ基因变异是早期CAD的独立风险因素[8]。

在肝细胞癌（HCC）中，Nfkbiz表达下调与不良预后和临床分期增加相关。研究发现，Nfkbiz表达与HCC细胞在体外的增殖、侵袭和迁移能力呈负相关。此外，在异种移植和肺转移模型中，Nfkbiz过表达抑制了HCC细胞的生长和转移。Nfkbiz通过调节NF-κB信号通路来介导HCC细胞的生长和迁移。TRIM16可以与NFKBIZ直接相互作用，增强NFKBIZ的泛素化，从而减轻HCC细胞凋亡，导致对索拉非尼的不敏感性。这些结果表明，NFKBIZ通过介导NF-κB信号通路调节HCC的肿瘤发生和转移，TRIM16/NFKBIZ/NF-κB轴可能是HCC中索拉非尼不敏感性的潜在机制[9]。

为了克服核酸药物递送中的组织特异性挑战，研究人员开发了一种基于DNA拉链介导的膜融合策略，构建了一种混合细胞外囊泡载体（HEV），用于组织特异性siRNA递送。作为一种概念验证，该研究成功地将含有抗NFKBIZ siRNA的脂质体与角膜上皮细胞（CEC）衍生的细胞外囊泡融合，形成HEV结构，用于治疗干眼病（DED）。由于细胞外囊泡的归巢特性，siRNA负载的HEV可以靶向其母细胞，并将siRNA有效递送到角膜。随后，NFKBIZ基因沉默显著减少了眼表促炎细胞因子的分泌，重塑了其炎症微环境，并在DED小鼠模型中实现了良好的治疗效果。这种具有靶向能力和设计治疗siRNA的混合细胞外囊泡平台在多种疾病治疗中具有巨大潜力[10]。

综上所述，Nfkbiz基因在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括炎症反应、细胞代谢和肿瘤发生。Nfkbiz基因的转录调控受到多种转录因子的控制，包括STAT3、C/EBPβ和STAT1等。Nfkbiz基因的变异与多种疾病的风险增加相关，包括溃疡性结肠炎、银屑病和早期冠状动脉疾病。此外，Nfkbiz基因在骨关节炎和肝细胞癌的发生发展中起着重要作用。对Nfkbiz基因的研究有助于深入理解其生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。