CHMP5,也称为Charged Multivesicular Body Protein 5,是一种在细胞质中发现的蛋白质,属于ESCRT(Endosomal Sorting Complex Required for Transport)家族,主要参与多泡体(MVB)的形成和内吞途径中的膜蛋白分选。ESCRT蛋白在维持细胞内环境稳定和信号传导中发挥重要作用,通过调节细胞内囊泡的运输和降解,影响细胞的生存和功能。CHMP5在细胞内的功能不仅仅局限于细胞质,还包括细胞核,它通过控制转录过程参与多种生理和病理过程。
在T细胞急性淋巴母细胞白血病(T-ALL)中,CHMP5的核功能对于维持白血病转录程序至关重要。CHMP5在细胞核中通过增强共激活因子BRD4和组蛋白乙酰转移酶p300在增强子和超级增强子上的募集,选择性促进H3K27乙酰化,进而调控T-ALL基因的表达。CHMP5的缺失会减少BRD4在增强子和超级增强子上的占据,并影响RNA聚合酶II的释放,导致关键T-ALL基因如MYC的下调。此外,CHMP5的缺失还能减轻人类T-ALL细胞对化疗药物的耐药性,并抑制NOTCH1癌基因在体内的T-ALL诱导作用[1]。
CHMP5也与铁死亡和神经退行性疾病有关。在肌萎缩侧索硬化症(ALS)中,铁死亡被认为是细胞死亡的一种新形式,与阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和ALS密切相关。研究发现,CHMP5在ALS患者中表达上调,且其表达水平与患者寿命呈负相关。这表明CHMP5可能作为ALS诊断和预后的潜在生物标志物[2]。
在胚胎发育过程中,CHMP5对于晚期内涵体功能和小鼠胚胎发育中的受体信号下调至关重要。CHMP5基因的缺失导致早期胚胎死亡,表现为晚期内涵体功能缺陷和信号传导失调。CHMP5的缺失导致晚期内涵体区室扩大,内部囊泡积累,并抑制了激活受体的溶酶体降解,从而增强了信号传导[3]。
CHMP5还参与炎症性结肠炎和结直肠癌细胞的信号传导。研究发现,CHMP5是miR429的直接靶标,而miR429的表达下调可能导致CHMP5在DSS诱导的结肠炎小鼠模型和人类溃疡性结肠炎(UC)组织中表达上调。CHMP5的上调可能通过限制凋亡和促进细胞增殖来影响结肠癌的发展[4]。
在T细胞受体(TCR)信号传导中,CHMP5也发挥着重要作用。CHMP5的敲低导致TCR下游信号分子的激活,如PKCθ和IKKαβ,以及核因子κB的激活和TCR诱导的基因表达上调。此外,CHMP5与TCRβ特异性相互作用,可能通过TCR的回收或降解来调节TCR在细胞表面的稳态[5]。
CHMP5还与急性髓性白血病(AML)的发生发展有关。研究发现,CHMP5在AML细胞中表达上调,且其表达水平与AML的发病机制相关。CHMP5的敲低能够激活caspase-3,表明凋亡途径被激活。此外,CHMP5的敲低还激活了Granzyme B/Perforin介导的caspase依赖性凋亡途径和AIF介导的caspase非依赖性坏死途径[6]。
在脓毒症中,CHMP5也与细胞凋亡和免疫反应相关。研究发现,CHMP5是脓毒症诊断的潜在生物标志物之一。CHMP5的表达水平与脓毒症的发病机制和器官损伤相关[7]。
综上所述,CHMP5是一种在细胞内多个过程中发挥重要作用的蛋白质。它参与多泡体形成、细胞内囊泡运输、信号传导、转录调控和细胞凋亡等过程。CHMP5在多种疾病中表达异常,包括T-ALL、ALS、结肠癌、AML和脓毒症等。CHMP5的研究有助于深入理解其在生理和病理过程中的作用,为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Umphred-Wilson, Katharine, Ratnayake, Shashikala, Tang, Qianzi, Singer, Dinah S, Adoro, Stanley. 2024. The ESCRT protein CHMP5 promotes T cell leukemia by controlling BRD4-p300-dependent transcription. In bioRxiv : the preprint server for biology, , . doi:10.1101/2024.01.29.577409. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38352301/
2. Zhang, Qianqian, Zhao, Huihui, Luo, Maotao, Wang, Zheng, Niu, Qi. 2022. The Classification and Prediction of Ferroptosis-Related Genes in ALS: A Pilot Study. In Frontiers in genetics, 13, 919188. doi:10.3389/fgene.2022.919188. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35873477/
3. Shim, Jae-Hyuck, Xiao, Changchun, Hayden, Matthew S, Mellman, Ira, Ghosh, Sankar. . CHMP5 is essential for late endosome function and down-regulation of receptor signaling during mouse embryogenesis. In The Journal of cell biology, 172, 1045-56. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16567502/
4. Mo, Ji-Su, Han, Seol-Hee, Yun, Ki-Jung, Chae, Soo-Cheon. 2018. MicroRNA 429 regulates the expression of CHMP5 in the inflammatory colitis and colorectal cancer cells. In Inflammation research : official journal of the European Histamine Research Society ... [et al.], 67, 985-996. doi:10.1007/s00011-018-1194-z. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30334065/
5. Wi, Sae Mi, Min, Yoon, Lee, Ki-Young. 2016. Charged MVB protein 5 is involved in T-cell receptor signaling. In Experimental & molecular medicine, 48, e206. doi:10.1038/emm.2015.102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26821576/
6. Wang, Hai-rong, Xiao, Zhen-yu, Chen, Miao, Shen, Yan-lin, Pan, Shu-ming. 2012. Anti-CHMP5 single chain variable fragment antibody retrovirus infection induces programmed cell death of AML leukemic cells in vitro. In Acta pharmacologica Sinica, 33, 809-16. doi:10.1038/aps.2012.38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22609838/
7. Sun, Zhongyi, Hu, Yanan, Qu, Jiachen, Gao, Han, Peng, Zhiyong. 2024. Identification of apoptosis-immune-related gene signature and construction of diagnostic model for sepsis based on single-cell sequencing and bulk transcriptome analysis. In Frontiers in genetics, 15, 1389630. doi:10.3389/fgene.2024.1389630. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38894720/