ARPC2,即Actin-related protein 2/3 complex subunit 2,是Arp2/3复合体(Arp2/3 complex)的一个组成部分。Arp2/3复合体是一种关键的细胞质骨架蛋白,负责调节肌动蛋白聚合,并形成分支的肌动蛋白网络。ARPC2在细胞迁移和侵袭中扮演着核心角色,对于肿瘤细胞的迁移和侵袭至关重要。ARPC2的表达与多种肿瘤类型的不良预后和较高的临床病理阶段显著相关。
在人类泛癌中,ARPC2的表达被显著上调,并且与肿瘤微环境(TME)、浸润免疫细胞、肿瘤突变负荷(TMB)、微卫星不稳定性(MSI)以及与免疫检查点相关的基因存在显著相关性。在肝细胞癌(HCC)中,ARPC2的表达被显著上调,并且沉默ARPC2的表达可以显著抑制HCC细胞的增殖、迁移和侵袭,而ARPC2的过表达则促进了这些过程。这些结果表明,ARPC2可能是一个有前景的预后和免疫学生物标志物,并且在HCC的进展和转移中发挥着重要作用[1]。
在昆虫中,Arpc2的功能和进化关系尚不清楚。研究表明,Arpc2在T. castaneum中起源于一个祖先基因,但在物种分化后,在脊椎动物和昆虫之间独立进化。Arpc2在胚胎和蛹中大量表达,但在幼虫和成虫中表达较少。Arpc2在肠道、脂肪体和头部中有高表达,而在晚幼虫期的表皮中表达较低。敲除Arpc2的表达会影响T. castaneum的变态和繁殖,表明Arpc2通过整合蜕皮甾酮和保幼激素代谢来影响变态和繁殖[2]。
ARPC2在乳腺癌中的表达也被发现高于相邻的非癌组织,并且与肿瘤阶段、淋巴结转移和乳腺癌患者的总生存期密切相关。ARPC2的过表达可以上调N-钙粘蛋白、波形蛋白、ZEB1、MMP-9和MMP-3的表达,并激活TGF-β通路,促进上皮-间质转化(EMT)。这些结果表明,ARPC2可能是一个潜在的治疗靶点[3]。
ARPC2在人胃癌中的表达也高于正常胃组织,并且与较大的肿瘤大小、淋巴结侵袭和较高的肿瘤阶段显著相关。ARPC2阳性的患者与ARPC2阴性的患者相比,无病生存期(RFS)和总生存期(OS)较低。这表明ARPC2在人类胃癌中起着致癌作用,并为胃癌治疗提供了新的靶点[4]。
ARPC2在维持肠上皮细胞稳态中也起着重要作用。研究表明,ARPC2的抑制剂BPP可以剂量依赖性地影响肠器官的生长和隐窝细胞的增殖。BPP治疗降低了Lgr5 ISC特征基因的表达,并减少了源自ISC和祖细胞的潘氏细胞分化。这表明,抑制ARPC2可以影响肠上皮细胞的更新[5]。
ARPC2的表达与重度抑郁症(MDD)有关。研究表明,MDD组中的基因表达与激素水平和免疫反应相关,而SSD组中的基因表达与免疫功能相关。ARPC2是MDD共表达网络中的中心基因,这表明ARPC2可能在MDD的发病机制中发挥作用[6]。
在血小板功能中,Arp2/3复合体也起着重要作用。研究表明,在小鼠中敲除Arpc2基因会导致微血小板减少症,这是由于血小板过早释放到骨髓中,并且在循环中血小板存活受损。Arpc2fl/flPF4-Cre血小板表现出细胞骨架和周围微管螺旋的改变。这表明Arp2/3复合体对于血小板的稳态至关重要[7]。
Pimozide是一种用于治疗精神病的药物,也被发现可以抑制ARPC2,从而抑制癌细胞的迁移和侵袭。Pimozide直接与ARPC2结合,增加Arp2/3复合体依赖性肌动蛋白聚合的滞后期,并抑制vinculin介导的ARPC2在癌细胞的粘附位点上的募集。这表明ARPC2是Pimozide的抗肿瘤和抗转移活性的一个新的分子靶点[8]。
综上所述,ARPC2在多种生物学过程中发挥着重要作用,包括肿瘤发生、发展、免疫调节和血小板功能。ARPC2的表达与多种肿瘤类型的不良预后和较高的临床病理阶段显著相关。此外,ARPC2的抑制剂可能具有治疗多种疾病的应用潜力。
参考文献:
1. Huang, Shenglan, Dong, Cairong, Li, Dan, Xu, Yongkang, Wu, Jianbing. 2022. ARPC2: A Pan-Cancer Prognostic and Immunological Biomarker That Promotes Hepatocellular Carcinoma Cell Proliferation and Invasion. In Frontiers in cell and developmental biology, 10, 896080. doi:10.3389/fcell.2022.896080. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35733852/
2. Ge, Runting, Zhang, Ling, Yang, Yanhua, Chen, Keping, Li, Chengjun. 2024. Arpc2 integrates ecdysone and juvenile hormone metabolism to influence metamorphosis and reproduction in Tribolium castaneum. In Pest management science, 80, 3734-3742. doi:10.1002/ps.8076. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38477435/
3. Cheng, Zhongle, Wei, Wei, Wu, Zhengshen, Han, Yinli, Wu, Qiang. 2019. ARPC2 promotes breast cancer proliferation and metastasis. In Oncology reports, 41, 3189-3200. doi:10.3892/or.2019.7113. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31002363/
4. Zhang, Jun, Liu, Yi, Yu, Chang-Jun, Ding, Rui, Wang, Hong. 2017. Role of ARPC2 in Human Gastric Cancer. In Mediators of inflammation, 2017, 5432818. doi:10.1155/2017/5432818. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28694563/
5. Zhang, Ruzhen, Chen, Sheng, Yang, Zhifan, He, Jianming, Wang, Fengchao. 2023. Actin polymerization inhibition by targeting ARPC2 affects intestinal stem cell homeostasis. In Burns & trauma, 11, tkad038. doi:10.1093/burnst/tkad038. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37849945/
6. Hu, Guoqin, Yu, Shunying, Yuan, Chengmei, Yi, Zhenghui, Fang, Yiru. 2021. Gene expression signatures differentiating major depressive disorder from subsyndromal symptomatic depression. In Aging, 13, 13124-13137. doi:10.18632/aging.202995. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33971621/
7. Paul, David S, Casari, Caterina, Wu, Congying, Bear, James E, Bergmeier, Wolfgang. . Deletion of the Arp2/3 complex in megakaryocytes leads to microthrombocytopenia in mice. In Blood advances, 1, 1398-1408. doi:10.1182/bloodadvances.2017006973. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29104956/
8. Choi, Jiyeon, Lee, Yu-Jin, Yoon, Yae Jin, Cho Han, Dong, Kwon, Byoung-Mog. 2019. Pimozide suppresses cancer cell migration and tumor metastasis through binding to ARPC2, a subunit of the Arp2/3 complex. In Cancer science, 110, 3788-3801. doi:10.1111/cas.14205. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31571309/