Sirt4,全称为Sirtuin 4,是哺乳动物中的一种线粒体定位的蛋白质去乙酰化酶,属于Sirtuin家族成员。Sirtuin家族是一类依赖于NAD+的酶,其成员包括SIRT1-7,在调节细胞代谢、衰老、凋亡和炎症等方面发挥着重要作用。Sirt4在细胞代谢中起着关键的调控作用,尤其是在脂肪酸氧化和线粒体功能方面。
在肝脏和肌肉细胞中,Sirt4通过调节脂肪酸氧化和线粒体基因表达,参与能量代谢的调节。研究发现,Sirt4的敲低可以增强肝脏和肌肉的脂肪氧化能力,提高线粒体功能,这对于治疗与脂肪异位储存相关的疾病,如2型糖尿病,可能具有潜在的治疗价值[5]。
Sirt4在肿瘤发生发展中也扮演着重要的角色。在前列腺癌中,Sirt4蛋白水平显著低于非肿瘤组织,且与肿瘤的Gleason评分呈负相关。Sirt4可以抑制前列腺癌细胞的迁移、侵袭和增殖,并诱导细胞凋亡。其机制可能与抑制谷氨酰胺代谢有关,因此Sirt4可能成为前列腺癌治疗的潜在新靶点[4]。
在胰腺癌中,UHRF1通过抑制Sirt4的表达,促进有氧糖酵解和细胞增殖,影响肿瘤的生长和转移。这表明Sirt4在胰腺癌的代谢和增殖中发挥负调控作用,是肿瘤抑制基因[3]。
Sirt4还与细胞衰老和关节炎的发生有关。在软骨细胞中,Sirt4的下调可以促进细胞衰老和软骨降解,而Sirt4的过表达则可以保护软骨细胞免受氧化应激介导的衰老和软骨降解。Sirt4的缺失会导致线粒体功能障碍,而Sirt4的过表达可以恢复线粒体功能,增强线粒体自噬,从而保护软骨细胞免受衰老[1]。
此外,Sirt4还与心脏疾病相关。研究发现,Sirt4基因多态性与扩张型心肌病(DCM)的易感性和预后有关。rs2261612位点的G等位基因与DCM的易感性相关,而AG/GG和AG基因型与DCM的预后不良相关[2]。
综上所述,Sirt4在细胞代谢、肿瘤发生发展、细胞衰老、关节炎和心脏疾病等方面发挥着重要的调控作用。Sirt4的研究不仅有助于深入理解细胞代谢和疾病发生机制,还为疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略。
参考文献:
1. Lin, Shiyuan, Wu, Biao, Hu, Xinjia, Lu, Huading. 2024. Sirtuin 4 (Sirt4) downregulation contributes to chondrocyte senescence and osteoarthritis via mediating mitochondrial dysfunction. In International journal of biological sciences, 20, 1256-1278. doi:10.7150/ijbs.85585. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38385071/
2. Zhong, Yue, Shen, Can, Peng, Ying, Zhou, Bin, Rao, Li. 2021. Analysis of SIRT4 gene single-nucleotide polymorphisms in a Han Chinese population with dilated cardiomyopathy. In Biomarkers in medicine, 16, 11-21. doi:10.2217/bmm-2021-0363. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34856814/
3. Hu, Qiangsheng, Qin, Yi, Ji, Shunrong, Yu, Xianjun, Xu, Xiaowu. 2019. UHRF1 promotes aerobic glycolysis and proliferation via suppression of SIRT4 in pancreatic cancer. In Cancer letters, 452, 226-236. doi:10.1016/j.canlet.2019.03.024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30905812/
4. Cai, Guohao, Ge, Zhuhui, Xu, Yunqiu, Sun, Pingliang, Huang, Guoyu. 2022. SIRT4 functions as a tumor suppressor during prostate cancer by inducing apoptosis and inhibiting glutamine metabolism. In Scientific reports, 12, 12208. doi:10.1038/s41598-022-16610-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35842463/
5. Nasrin, Nargis, Wu, Xiaoping, Fortier, Eric, Streeper, Ryan S, Bordone, Laura. 2010. SIRT4 regulates fatty acid oxidation and mitochondrial gene expression in liver and muscle cells. In The Journal of biological chemistry, 285, 31995-2002. doi:10.1074/jbc.M110.124164. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20685656/