Prkd3,也称为蛋白激酶D3(Protein Kinase D3),是一种重要的丝氨酸/苏氨酸激酶。蛋白激酶D(PKD)家族是一类在细胞信号传导中发挥关键作用的酶,它们参与多种生物学过程,包括细胞生长、分化、存活和凋亡。PRKD3在多种细胞类型中表达,包括心肌细胞、肝细胞、巨噬细胞和乳腺上皮细胞等。PRKD3的活性受到多种信号通路的调控,包括PKC、Ras、Rho和PI3K等。
PRKD3在多种疾病中发挥重要作用。例如,研究表明,PRKD3的突变或表达异常与心力衰竭、肝脏纤维化、乳腺癌和口腔鳞状细胞癌等疾病的发生和发展密切相关。此外,PRKD3还可能作为药物靶点,用于治疗这些疾病。
一项关于心力衰竭的全基因组关联分析和孟德尔随机化蛋白质组学研究揭示了39个具有全基因组显著性的心力衰竭风险变异,其中18个是之前未报道的。此外,使用孟德尔随机化蛋白质组学和遗传顺式定位分析,还确定了10个额外的可能导致心力衰竭的基因。该研究发现,PRKD3等7种蛋白质可能是心力衰竭干预的潜在靶点[1]。
另一项研究发现,PRKD3在肝细胞、巨噬细胞和肝星状细胞中均有表达,参与肝脏稳态的调节。PRKD3缺陷小鼠和巨噬细胞特异性PRKD3缺陷小鼠均表现出自发性肝纤维化。PRKD3缺陷还加重了CCl4诱导的肝纤维化。此外,PRKD3表达在肝硬化人类肝脏组织中下调。PRKD3缺陷通过促纤维化巨噬细胞激活促进肝纤维化[2]。
PRKD3在阿尔茨海默病中也发挥重要作用。一项研究发现,在阿尔茨海默病患者中,PRKD3等6个基因的变异与疾病风险相关。此外,多基因风险评分和APOE基因型可以预测阿尔茨海默病的发病年龄,为疾病预防和治疗提供重要依据[3]。
PRKD3在乳腺癌中也发挥重要作用。一项研究发现,PRKD3在乳腺癌细胞中高表达,并通过激活ERK1/c-MYC轴促进细胞增殖和肿瘤生长。此外,PRKD3还与乳腺癌的转移和患者预后不良相关[4,6]。
PRKD3在口腔鳞状细胞癌中也发挥重要作用。一项研究发现,PRKD3在口腔鳞状细胞癌组织中高表达,与远处转移和患者预后不良相关。PRKD3通过下调KLF16表达促进口腔鳞状细胞癌的恶性进展[5]。
PRKD3在骨代谢中也发挥重要作用。一项研究发现,PRKD3是骨细胞中表达的主要PKD亚型,PRKD3缺陷小鼠的骨量增加[7]。
PRKD3在唾液腺癌中也发挥重要作用。多项研究发现,PRKD1、PRKD2和PRKD3基因的融合与唾液腺癌的发生和发展密切相关[8,9]。此外,PRKD1基因突变也与唾液腺癌的发生相关[8]。
综上所述,PRKD3是一种重要的丝氨酸/苏氨酸激酶,参与多种生物学过程,包括细胞生长、分化、存活和凋亡。PRKD3在多种疾病中发挥重要作用,包括心力衰竭、肝脏纤维化、乳腺癌、口腔鳞状细胞癌、骨代谢异常和唾液腺癌等。此外,PRKD3可能作为药物靶点,用于治疗这些疾病。深入研究PRKD3的功能和调控机制,有助于理解疾病的发病机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Rasooly, Danielle, Peloso, Gina M, Pereira, Alexandre C, Joseph, Jacob, Casas, Juan P. 2023. Genome-wide association analysis and Mendelian randomization proteomics identify drug targets for heart failure. In Nature communications, 14, 3826. doi:10.1038/s41467-023-39253-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37429843/
2. Zhang, Shuya, Liu, Huan, Yin, Meimei, Yamasaki, Sho, Jin, Zheng Gen. 2020. Deletion of Protein Kinase D3 Promotes Liver Fibrosis in Mice. In Hepatology (Baltimore, Md.), 72, 1717-1734. doi:10.1002/hep.31176. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32048304/
3. de Rojas, Itziar, Moreno-Grau, Sonia, Tesi, Niccolo, van der Lee, Sven J, Ruiz, Agustín. 2021. Common variants in Alzheimer's disease and risk stratification by polygenic risk scores. In Nature communications, 12, 3417. doi:10.1038/s41467-021-22491-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34099642/
4. Liu, Yan, Li, Jian, Zhang, Jun, Gu, Jun, Chen, Liming. 2017. Oncogenic Protein Kinase D3 Regulating Networks in Invasive Breast Cancer. In International journal of biological sciences, 13, 748-758. doi:10.7150/ijbs.18472. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28656000/
5. Chen, Z, Huang, Q, Xu, W, Yang, J, Zhang, L-J. . PRKD3 promotes malignant progression of OSCC by downregulating KLF16 expression. In European review for medical and pharmacological sciences, 24, 12709-12716. doi:10.26355/eurrev_202012_24169. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33378018/
6. Liu, Yan, Song, Hang, Yu, Shiyi, Zhang, Jingzhong, Chen, Liming. 2020. Protein Kinase D3 promotes the cell proliferation by activating the ERK1/c-MYC axis in breast cancer. In Journal of cellular and molecular medicine, 24, 2135-2144. doi:10.1111/jcmm.14772. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31944568/
7. Burciaga, Samuel D, Saavedra, Flavia, Fischer, Lori, Johnstone, Karen, Jensen, Eric D. 2023. Protein kinase D3 conditional knockout impairs osteoclast formation and increases trabecular bone volume in male mice. In Bone, 172, 116759. doi:10.1016/j.bone.2023.116759. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37044359/
8. Hahn, Elan, Xu, Bin, Katabi, Nora, Weinreb, Ilan, Bishop, Justin A. 2023. Comprehensive Molecular Characterization of Polymorphous Adenocarcinoma, Cribriform Subtype: Identifying Novel Fusions and Fusion Partners. In Modern pathology : an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc, 36, 100305. doi:10.1016/j.modpat.2023.100305. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37595638/
9. Weinreb, Ilan, Zhang, Lei, Tirunagari, Laxmi M S, Thompson, Lester D R, Antonescu, Cristina R. 2014. Novel PRKD gene rearrangements and variant fusions in cribriform adenocarcinoma of salivary gland origin. In Genes, chromosomes & cancer, 53, 845-56. doi:10.1002/gcc.22195. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24942367/