Kbtbd11,也称为Kelch repeat and BTB domain-containing protein 11,是一种编码具有BTB结构域和Kelch重复的蛋白质的基因。KBTBD11蛋白属于KBTBD亚家族,这个家族的蛋白质通常作为Cullin-E3泛素连接酶复合物的组成部分,参与将特定蛋白质靶向降解,从而影响细胞分化、稳态、代谢、细胞信号传导和氧化应激反应等生物学过程。
在脂肪生成过程中,Kbtbd11基因的表达在3T3-L1前脂肪细胞分化过程中显著增加,而Kbtbd11的敲低则抑制了甘油三酯的积累和脂肪细胞的分化。相反,Kbtbd11的过表达促进了3T3-L1脂肪细胞的分化。此外,Kbtbd11 mRNA的表达水平在喂食状态下显著高于禁食状态,并且在肥胖脂肪组织中也有显著升高。这些发现表明,Kbtbd11的表达可能参与营养调节,并且在肥胖脂肪组织中增加[1]。
Kbtbd11的表达受到过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)的转录调控,PPARγ是脂肪生成的主要调控因子。在Kbtbd11的启动子区域存在PPRE(PPARγ反应元件)保守序列,这表明PPARγ可以直接作用于Kbtbd11基因,调节其表达[2]。
Kbtbd11的表达还受到上游刺激因子1(USF1)的调控,USF1是一种转录因子,可以结合Kbtbd11启动子区域的Ebox,从而激活Kbtbd11的转录。在Kbtbd11过表达的细胞中,USF1的敲低导致脂肪细胞分化标记水平的迅速升高,这表明Kbtbd11与USF1的表达相关,并参与了新的脂肪生成途径[3]。
在骨吸收过程中,KBTBD11蛋白被鉴定为骨吸收的主要调节因子NFATc1的负调节因子。KBTBD11通过与E3泛素连接酶Cullin3的相互作用,促进NFATc1的泛素化和降解,从而抑制破骨细胞的分化。KBTBD11的表达在破骨细胞生成过程中增加,而KBTBD11的敲低则增强了破骨细胞的形成和标记基因的表达。相反,KBTBD11的过表达抑制了破骨细胞的分化和标记基因的表达[4]。
在结直肠癌中,KBTBD11基因的多态性rs11777210与结直肠癌的易感性显著相关。此外,KBTBD11的表达在肿瘤组织中下调,而KBTBD11的敲低则促进了细胞的增殖并抑制了细胞的凋亡。这些发现表明,KBTBD11可能是一种潜在的肿瘤抑制因子,并且在肿瘤发生中发挥作用[5]。
在B细胞急性淋巴细胞白血病中,KBTBD11的表达在TCF3-HLF亚型中与TCF3-PBX1亚型相比存在显著差异。KBTBD11在TCF3-HLF亚型中的甲基化水平和表达水平在缓解前后也发生了变化。这些发现表明,KBTBD11的甲基化可能是一个有潜力的治疗靶点,特别是在TCF3-HLF亚型中[6]。
综上所述,Kbtbd11基因在脂肪生成、骨吸收和肿瘤发生等生物学过程中发挥着重要作用。Kbtbd11的表达受到多种转录因子的调控,并与多种疾病的发生和发展相关。Kbtbd11的研究有助于深入理解其生物学功能和疾病发生机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Watanabe, Kazuhisa, Yoshida, Ken, Iwamoto, Sadahiko. 2019. Kbtbd11 gene expression in adipose tissue increases in response to feeding and affects adipocyte differentiation. In Journal of diabetes investigation, 10, 925-932. doi:10.1111/jdi.12995. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30582777/
2. Watanabe, Kazuhisa, Matsumoto, Ayumi, Tsuda, Hidetoshi, Iwamoto, Sadahiko. 2022. KBTBD11, encoding a novel PPARγ target gene, is involved in NFATc1 proteolysis by interacting with HSC70 and HSP60. In Scientific reports, 12, 20273. doi:10.1038/s41598-022-24929-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36434268/
3. Watanabe, Kazuhisa, Yokota, Kazuha, Yoshida, Ken, Matsumoto, Ayumi, Iwamoto, Sadahiko. 2019. Kbtbd11 contributes to adipocyte homeostasis through the activation of upstream stimulatory factor 1. In Heliyon, 5, e02777. doi:10.1016/j.heliyon.2019.e02777. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31844712/
4. Narahara, Shun, Sakai, Eiko, Kadowaki, Tomoko, Asahina, Izumi, Tsukuba, Takayuki. 2019. KBTBD11, a novel BTB-Kelch protein, is a negative regulator of osteoclastogenesis through controlling Cullin3-mediated ubiquitination of NFATc1. In Scientific reports, 9, 3523. doi:10.1038/s41598-019-40240-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30837587/
5. Gong, J, Tian, J, Lou, J, Chang, J, Miao, X. . A polymorphic MYC response element in KBTBD11 influences colorectal cancer risk, especially in interaction with an MYC-regulated SNP rs6983267. In Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology, 29, 632-639. doi:10.1093/annonc/mdx789. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29267898/
6. Kachroo, Priyadarshini, Szymczak, Silke, Heinsen, Femke-Anouska, Stanulla, Martin, Franke, Andre. 2018. NGS-based methylation profiling differentiates TCF3-HLF and TCF3-PBX1 positive B-cell acute lymphoblastic leukemia. In Epigenomics, 10, 133-147. doi:10.2217/epi-2017-0080. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29334255/