DDIT4,也称为DNA损伤诱导的转录本4,是一种由DNA损伤诱导的应激反应基因。该基因的表达在多种细胞类型中受到多种应激刺激的调节,如DNA损伤、缺氧、氧化应激等。DDIT4在细胞生长、存活和应激反应中发挥重要作用,其表达水平与多种疾病的发病机制和预后相关。
DDIT4在胰腺癌中高表达,并与不良预后相关。研究发现,m6A去甲基化酶ALKBH5介导的DDIT4-AS1上调维持了胰腺癌的干细胞特性,并通过激活mTOR通路抑制了化疗敏感性。DDIT4-AS1的沉默抑制了干细胞特性并增强了吉西他滨的化疗敏感性。机制上,DDIT4-AS1通过防止SMG5和PP2A与UPF1的结合来促进UPF1的磷酸化,这降低了DDIT4 mRNA的稳定性并激活了mTOR通路[1]。
DDIT4在急性髓细胞性白血病(AML)中也发挥着重要作用。研究表明,DDIT4是AML患者总生存期(OS)的显著影响因子。DDIT4的高表达与患者的不良预后相关,可以作为AML预后的预测指标[2]。
DDIT4在心脏衰老中也发挥着重要作用。研究发现,DDIT4的敲低可以防止多柔比星诱导的心脏衰老。DDIT4的过表达会加剧多柔比星诱导的心肌细胞衰老特征,而DDIT4的沉默则会明显减弱这些特征。此外,AAV9-shRNA介导的DDIT4沉默可以显著减轻多柔比星诱导的心脏功能障碍[3]。
DDIT4在Ataxia telangiectasia(AT)中也有着重要作用。研究发现,地塞米松可以诱导HDAC4的核积累,进而通过调节HIF-1a活性来促进DDIT4基因和蛋白的表达。这种新的HDAC4转录调控机制对自噬通量有积极作用,这是AT中受损的生物学途径[4]。
DDIT4在卵巢颗粒细胞中也发挥着重要作用。研究发现,邻苯二甲酸二异壬酯(DINP)可以诱导卵巢颗粒细胞的自噬,并伴随着DDIT4 mRNA和蛋白水平的升高。DDIT4的过表达可以诱导KGN细胞的自噬,而DDIT4的敲低则抑制了DINP诱导的自噬。此外,DDIT4基因启动子区域有三个ATF4转录因子的潜在结合位点,提示DDIT4可能受到ATF4的调控。研究发现,ATF4的过表达可以上调KGN细胞中DDIT4的表达,而ATF4的敲低则抑制了其表达。进一步研究发现,ATF4可以结合到DDIT4基因的启动子区域并促进其转录。DINP暴露的颗粒细胞中ATF4的表达也增加,ATF4的过表达促进了KGN细胞的自噬;而ATF4的敲低则减轻了DINP诱导的DDIT4上调和细胞自噬[5]。
DDIT4在胰腺癌中也存在新的基因突变。研究发现,DDIT4 mRNA 3'-非翻译区(3'-UTR)存在两种新的稳定基因突变(m.990 U>A和m.1246 C>U)。13个样本在DDIT4 3'-UTR区域存在突变。进一步研究发现,DDIT4的表达与基因突变相关,并且伴随着核染色加深。免疫荧光分析提示,DDIT4的表达与LC3共定位;因此,推测DDIT4突变可能参与了胰腺癌细胞中的自噬[6]。
DDIT4在肺腺癌中也发挥着重要作用。研究发现,DDIT4的过表达与肺腺癌患者的预后不良相关,并且是肺腺癌预后的独立预测因子。此外,研究发现,DDIT4基因的表达在缺氧环境中显著增加,提示DDIT4基因可能在肿瘤组织的缺氧微环境中发挥着重要作用[7]。
DDIT4在阿尔茨海默病(AD)中也发挥着重要作用。研究发现,NK细胞、M0巨噬细胞、活化的骨髓树突状细胞、静止的肥大细胞、CD8+ T细胞、静止的记忆CD4+ T细胞、γδ T细胞和M2巨噬细胞在AD和对照组之间存在差异浸润。Pearson分析确定了AD和对照组之间277个DIIC相关的差异表达基因(DEGs)。随后,通过WGCNA分析获得了177个DIIC相关基因。通过LASSO、RFE和RF算法,CMTM2、DDIT4、LDHB、NDUFA1、NDUFB2、NDUFS5、RPL17、RPL21、RPL26和NDUFAF2被确定为AD中的稳健基因签名。RT-PCR检测阿尔茨海默病和健康志愿者的外周血样本中相关基因的表达结果显示,筛选出的10个基因的表达趋势与检测结果一致;其中,CMTM2、DDIT4、LDHB、NDUFS5和RPL21的表达水平在组间存在显著差异。因此,基于DIIC相关签名的诊断列线图被构建和验证。此外,在CTD数据库中鉴定了针对这些生物标志物的候选化学物质,用于AD的治疗,如4-羟基-2-壬烯醛、罗格列酮和白藜芦醇[8]。
DDIT4在肝损伤中也发挥着重要作用。研究发现,DDIT4是BRG1的直接转录靶点。DDIT4的过表达克服了BRG1的缺乏,恢复了ROS的产生,而DDIT4的敲低则模仿了BRG1缺乏在体外和体内抑制ROS的产生。机制上,DDIT4通过S-亚硝基化依赖性方式协调p38-MAPK信号复合物的组装,以驱动ROS的产生。分子对接确定了几个生物活性的DDIT4相互作用化合物,包括伊马替尼、尼洛替尼和那格列奈,这些化合物都被证实可以减轻肝ROS的产生,抑制p38-MAPK信号传导,并通过影响DDIT4 S-亚硝基化来改善肝损伤。重要的是,在人肝活检标本中检测到ROS水平与BRG1/DDIT4/S-亚硝基化DDIT4水平之间的正相关。因此,数据揭示了一种基于转录的信号级联,该级联有助于肝损伤中的ROS产生[9]。
综上所述,DDIT4是一种重要的应激反应基因,参与调控细胞生长、存活和应激反应。DDIT4在多种疾病中发挥重要作用,包括胰腺癌、AML、心脏衰老、AT、卵巢颗粒细胞、胰腺癌、肺腺癌、AD和肝损伤。DDIT4的研究有助于深入理解应激反应基因的生物学功能和疾病发生机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Zhang, Yi, Liu, Xiaomeng, Wang, Yan, Wang, Hongquan, Tang, Bo. 2022. The m6A demethylase ALKBH5-mediated upregulation of DDIT4-AS1 maintains pancreatic cancer stemness and suppresses chemosensitivity by activating the mTOR pathway. In Molecular cancer, 21, 174. doi:10.1186/s12943-022-01647-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36056355/
2. Wang, Jiajia, Wang, Huiping, Ding, Yangyang, Zhu, Jinli, Zhai, Zhimin. 2024. NET-related gene signature for predicting AML prognosis. In Scientific reports, 14, 9115. doi:10.1038/s41598-024-59464-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38643300/
3. Huang, Pianpian, Bai, Lijuan, Liu, Lihua, Qi, Benming, Qi, Benling. 2021. Redd1 knockdown prevents doxorubicin-induced cardiac senescence. In Aging, 13, 13788-13806. doi:10.18632/aging.202972. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33962393/
4. Ricci, Anastasia, Galluzzi, Luca, Magnani, Mauro, Menotta, Michele. 2019. DDIT4 gene expression is switched on by a new HDAC4 function in ataxia telangiectasia. In FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 34, 1802-1818. doi:10.1096/fj.201902039R. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31914654/
5. Wang, Yijing, Yang, Si, Hao, Chaoju, Wang, Jinglei, Xu, Linlin. 2023. DDIT4 is essential for DINP-induced autophagy of ovarian granulosa cells. In Ecotoxicology and environmental safety, 268, 115686. doi:10.1016/j.ecoenv.2023.115686. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37976928/
6. Ding, Fadian, Hong, Xiaoping, Fan, Xiangqun, Chen, Youting, Gao, Feng. 2021. DDIT4 Novel Mutations in Pancreatic Cancer. In Gastroenterology research and practice, 2021, 6674404. doi:10.1155/2021/6674404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34007269/
7. Han, Shuting, Zhu, Liyuan, Zhu, Yiran, Jin, Hongchuan, Wang, Xian. 2021. Targeting ATF4-dependent pro-survival autophagy to synergize glutaminolysis inhibition. In Theranostics, 11, 8464-8479. doi:10.7150/thno.60028. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34373753/
8. Song, Li, Chen, Zhiyao, Zhang, Menghua, Li, Chunsun, Miao, Liyan. 2021. DDIT4 overexpression associates with poor prognosis in lung adenocarcinoma. In Journal of Cancer, 12, 6422-6428. doi:10.7150/jca.60118. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34659532/
9. Zhuang, Xianbo, Zhang, Guifeng, Bao, Mengxin, Wang, Zheng, Sun, Xiujuan. 2023. Development of a novel immune infiltration-related diagnostic model for Alzheimer's disease using bioinformatic strategies. In Frontiers in immunology, 14, 1147501. doi:10.3389/fimmu.2023.1147501. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37545529/