Neto2,也称为Neuropilin and tolloid-like 2,是一种在神经元特异性过程中发挥作用的单次跨膜蛋白。它在多种癌症中表达上调,包括食管癌、结直肠癌、骨肉瘤、黑色素瘤和胃癌等,与肿瘤的进展、侵袭和转移相关[1,2,4,5,6]。Neto2作为谷氨酸受体家族中一种重要的辅助亚基,对神经元发育、突触可塑性和神经系统疾病等生理和病理过程具有调节作用[3]。此外,Neto2还参与了细胞信号转导,影响癌症的发生和发展。
Neto2在食管癌中的作用已被研究报道。研究发现,Neto2的表达水平与食管癌患者的肿瘤临床分期和淋巴结转移状态相关。功能分析显示,Neto2能够促进食管癌细胞增殖并抑制细胞凋亡,增强肿瘤生长。此外,敲低Neto2的表达显著抑制了肿瘤细胞的迁移和侵袭,并调节了上皮-间质转化(EMT)相关标记物的表达。机制研究表明,Neto2的过表达能够增加ERK、PI3K/AKT和核因子红系-2相关因子2(Nrf2)的磷酸化水平,而沉默Neto2则降低了这些靶标的磷酸化水平。这些数据表明,Nrf2是Neto2介导的肿瘤发生中PI3K/AKT和ERK信号通路的关键下游事件,并在Neto2介导的肿瘤发生中发挥重要作用。因此,Neto2作为一种致癌基因,可能成为食管癌患者的新型治疗靶点或预后生物标志物[1]。
在结直肠癌中,Neto2的表达上调也与肿瘤进展、侵袭和转移相关。研究发现,Neto2的表达与结直肠癌的临床分期、侵袭深度、淋巴结转移和肿瘤大小呈正相关,而与总生存率和无病生存率呈负相关。机制研究表明,Neto2能够通过激活PI3K/Akt/NF-κB/Snail轴促进结直肠癌细胞侵袭和转移。此外,研究还发现TNFRSF12A作为Neto2激活PI3K/Akt/NF-κB/Snail轴的介质。因此,Neto2可以作为结直肠癌患者的一个新型预后指标和潜在的治疗靶点[6]。
在骨肉瘤中,Neto2的表达上调也与肿瘤进展相关。研究发现,Neto2的表达在骨肉瘤组织和细胞系中均上调。功能分析显示,Neto2的过表达能够促进骨肉瘤细胞的增殖、集落形成、侵袭和EMT,并激活PI3K/AKT信号通路。相反,Neto2的下调则导致相反的效果。此外,使用AKT抑制剂可以减弱Neto2对骨肉瘤细胞的影响。因此,Neto2作为一种致癌基因,通过激活PI3K/AKT通路促进骨肉瘤的发生和发展[4,5,6]。
在黑色素瘤中,Neto2的表达上调也与肿瘤进展相关。研究发现,Neto2的表达在黑色素瘤临床组织中上调,并与黑色素瘤患者的预后不良相关。干扰Neto2的表达显著抑制了黑色素瘤细胞的增殖、恶性生长、迁移和侵袭,并下调了钙离子(Ca2+)水平和钙信号通路中关键基因的表达。相反,Neto2的过表达具有相反的效果。重要的是,使用CaMKII抑制剂KN93抑制CaMKII/CREB活性可以抑制Neto2诱导的增殖和黑色素瘤转移。因此,Neto2在黑色素瘤进展中发挥重要作用,靶向Neto2可能有效改善黑色素瘤的治疗[5]。
Neto2在胃癌中的作用也被研究报道。研究发现,Neto2的表达在胃癌组织中上调,并与胃癌的临床分期、侵袭深度、淋巴结转移和肿瘤大小呈正相关,而与总生存率和无病生存率呈负相关。机制研究表明,Neto2能够通过激活PI3K/Akt/NF-κB/Snail轴促进胃癌细胞侵袭和转移。此外,研究还发现TNFRSF12A作为Neto2激活PI3K/Akt/NF-κB/Snail轴的介质。因此,Neto2可以作为胃癌患者的一个新型预后指标和潜在的治疗靶点[6]。
综上所述,Neto2作为一种重要的神经元特异性蛋白和细胞信号转导分子,在多种癌症的发生和发展中发挥重要作用。Neto2的表达上调与食管癌、结直肠癌、骨肉瘤、黑色素瘤和胃癌等肿瘤的进展、侵袭和转移相关。Neto2通过调节PI3K/AKT、ERK和钙信号通路等细胞信号通路,影响肿瘤细胞的增殖、凋亡、迁移和侵袭等生物学行为。因此,Neto2可能成为这些癌症患者的新型治疗靶点或预后生物标志物。
参考文献:
1. Xu, Jia-Cheng, Chen, Tian-Yin, Liao, Le-Tai, Zhou, Ping-Hong, Zhang, Yi-Qun. 2021. NETO2 promotes esophageal cancer progression by inducing proliferation and metastasis via PI3K/AKT and ERK pathway. In International journal of biological sciences, 17, 259-270. doi:10.7150/ijbs.53795. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33390848/
2. Fedorova, Maria S, Snezhkina, Anastasiya V, Pudova, Elena A, Dmitriev, Alexey A, Kudryavtseva, Anna V. 2017. Upregulation of NETO2 gene in colorectal cancer. In BMC genetics, 18, 117. doi:10.1186/s12863-017-0581-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29297384/
3. Han, Liwei, Howe, James R, Pickering, Darryl S. 2016. Neto2 Influences on Kainate Receptor Pharmacology and Function. In Basic & clinical pharmacology & toxicology, 119, 141-8. doi:10.1111/bcpt.12575. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26928870/
4. Jia, Yutao, Liu, Yang, Han, Zhihua, Tian, Rong. 2021. Identification of potential gene signatures associated with osteosarcoma by integrated bioinformatics analysis. In PeerJ, 9, e11496. doi:10.7717/peerj.11496. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34123594/
5. Zhu, Susi, Zhang, Xu, Guo, Yeye, Chen, Xiang, Peng, Cong. 2023. NETO2 promotes melanoma progression via activation of the Ca2+/CaMKII signaling pathway. In Frontiers of medicine, 17, 263-274. doi:10.1007/s11684-022-0935-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36738427/
6. Wang, Xuepeng, Bian, Zhenyu, Hou, Changju, Jiang, Wu, Zhu, Liulong. 2020. Neuropilin and tolloid-like 2 regulates the progression of osteosarcoma. In Gene, 768, 145292. doi:10.1016/j.gene.2020.145292. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33157203/