Samd4是一种RNA结合蛋白,属于Smaug/SAMD4家族,在基因表达调控中发挥着重要作用。Smaug/SAMD4家族的成员通过结合和调控RNA,控制基因表达,包括转录后调控和翻译调控。Samd4在多种生物学过程中发挥作用,包括细胞分化、发育、代谢和疾病发生。
Samd4在心脏修复中发挥着重要作用。研究发现,circSamd4是一种线粒体定位的circRNA,在心脏再生中发挥重要作用。circSamd4在胎儿和新生儿心肌细胞中选择性表达,其表达受到转录因子Nrf2的调控。circSamd4的过表达可以降低线粒体氧化应激和氧化DNA损伤,促进心肌细胞增殖,并防止心肌细胞凋亡。这些作用可以减少心肌梗死后的纤维化区域,改善心脏功能。circSamd4通过诱导Vcp蛋白的线粒体易位,下调Vdac1表达,防止线粒体通透性转换孔(mPTP)开放,从而降低氧化应激的产生,维持线粒体动力学[1]。
Samd4在病毒感染中发挥重要作用。研究发现,SAMD4家族成员可以抑制乙型肝炎病毒(HBV)的复制。SAMD4A是HBV复制最强的抑制剂,其通过结合HBV RNA中的SRE序列,触发HBV RNA的降解。SAMD4A的SAM结构域对RNA结合至关重要,而SAMD4A的C端结构域对其抗HBV功能至关重要。SAMD4B是SAMD4A的同源物,但不是干扰素刺激基因(ISG),小鼠基因组编码SAMD4。所有这些SAMD4蛋白在体外和体内都抑制HBV复制。敲除小鼠肝细胞中的Samd4基因导致HBV复制水平升高,而AAV递送的SAMD4A表达降低了HBV产生转基因小鼠中的病毒滴度。此外,数据库分析显示SAMD4A/B的水平与HBV在患者中的水平呈负相关。这些数据表明,SAMD4A是用于IFN治疗乙型肝炎的重要抗HBV ISG,SAMD4A/B的表达水平与人类对HBV的敏感性相关[2]。
Samd4的活性受到信号通路的调控。研究发现,Hedgehog信号通路可以下调Smaug的蛋白质水平和mRNA的抑制活性。这种作用依赖于Smaug与G蛋白偶联受体Smoothened的相互作用,Smoothened募集激酶Fused磷酸化Smaug。Fused的激活和与Smaug的结合足以抑制其形成细胞质体并拮抗其对内源性靶标的有害影响。体内实验表明,HH降低了smaug mRNA的水平,并增加了Smaug下调的mRNA的水平。此外,研究还表明Smaug在翼形态发生中作为Hedgehog信号的正调节因子。这些数据构成了Smaug的首次翻译后调节的证据,并揭示了与Smaug结合的几个mRNA的命运受到主要信号通路的调节[3]。
Samd4在卵巢癌化疗耐药中发挥重要作用。研究发现,在卵巢癌细胞系中,SAMD4基因的过表达与拓扑替康耐药相关。在所有拓扑替康耐药细胞系中,观察到ABCG2、IFIH1和SAMD4基因的过表达。ABCB1基因在一种细胞系中表达。ALDH1A1的表达在A2780细胞系中上调,在SKOV-3耐药细胞系中下调。短时间暴露导致所研究基因的表达模式相似。ABCG2和ABCB1基因的表达在拓扑替康耐药中起主要作用,其他所研究基因的作用似乎是互补的[4]。
Samd4在糖尿病肾病中发挥重要作用。研究发现,高糖可以诱导Smad4的SUMO2/3修饰。SUMO1和SUMO2/3在高糖组中的表达显著增加。Smad4和纤连蛋白(FN)的水平在高糖组中也以剂量依赖性方式增加。免疫共沉淀和共聚焦激光扫描显示,Smad4在肾小球细胞中与SUMO2/3相互作用并共定位,但不与SUMO1相互作用。与正常对照组相比,高糖条件下Smad4的SUMO2/3修饰显著增强。这些结果表明,高糖可能通过SUMO2/3对Smad4的SUMO化激活TGF-β/Smad信号通路[5]。
Samd4在脑老化中发挥重要作用。研究发现,Polygonatum sibiricum多糖(PSP)可以改善脑老化期间的学习和记忆功能。PSP通过调节竞争性内源RNA(ceRNA)网络中的circRNA、miRNA和mRNA的表达来发挥保护作用。PSP治疗改变了37个circRNA、13个miRNA和679个mRNA的表达。这些失调的RNA与突触活动密切相关。PSP调节了9个mRNA(Slc6a5、Bean1、Ace、Samd4、Olfr679、Olfr372、Dhrs9、Tsc1、Slc12a6)、3个miRNA(mmu-miR-5110、mmu-miR-449a-5p、mmu-miR-1981-5p)和2个circRNA(2:29227578|29248878和5:106632925|106666845)的表达。这些分析表明,在经历脑老化的老鼠中,多种circRNA、miRNA和mRNA对PSP治疗有反应[6]。
综上所述,Samd4是一种重要的RNA结合蛋白,在基因表达调控中发挥着重要作用。Samd4在心脏修复、病毒感染、化疗耐药、糖尿病肾病和脑老化等多种生物学过程中发挥作用。Samd4的活性受到信号通路的调控,包括Hedgehog信号通路。Samd4的研究有助于深入理解RNA结合蛋白的生物学功能和疾病发生机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Zheng, Hao, Huang, Senlin, Wei, Guoquan, Liao, Yulin, Bin, Jianping. 2022. CircRNA Samd4 induces cardiac repair after myocardial infarction by blocking mitochondria-derived ROS output. In Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy, 30, 3477-3498. doi:10.1016/j.ymthe.2022.06.016. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35791879/
2. Wang, Yuze, Fan, Xinrui, Song, Yunlong, Xia, Ningshao, Han, Jiahuai. 2020. SAMD4 family members suppress human hepatitis B virus by directly binding to the Smaug recognition region of viral RNA. In Cellular & molecular immunology, 18, 1032-1044. doi:10.1038/s41423-020-0431-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32341522/
3. Bruzzone, Lucia, Argüelles, Camilla, Sanial, Matthieu, Plessis, Anne, Bécam, Isabelle. 2020. Regulation of the RNA-binding protein Smaug by the GPCR Smoothened via the kinase Fused. In EMBO reports, 21, e48425. doi:10.15252/embr.201948425. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32383557/
4. Klejewski, Andrzej, Świerczewska, Monika, Zaorska, Katarzyna, Zabel, Maciej, Januchowski, Radosław. . New and Old Genes Associated with Topotecan Resistance Development in Ovarian Cancer Cell Lines. In Anticancer research, 37, 1625-1636. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28373423/
5. Zhou, Xueqin, Gao, Chenlin, Huang, Wei, Ai, Na, Xu, Yong. 2014. High glucose induces sumoylation of Smad4 via SUMO2/3 in mesangial cells. In BioMed research international, 2014, 782625. doi:10.1155/2014/782625. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24971350/
6. Zhang, Zheyu, Yang, Bo, Huang, Jianhua, Yi, Min, Peng, Weijun. . Identification of the protective effect of Polygonatum sibiricum polysaccharide on d-galactose-induced brain ageing in mice by the systematic characterization of a circular RNA-associated ceRNA network. In Pharmaceutical biology, 59, 347-366. doi:10.1080/13880209.2021.1893347. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33794121/