Dtx2,也称为Deltex E3泛素连接酶2,是一种在多种生物学过程中发挥重要作用的蛋白质。Dtx2属于E3泛素连接酶家族,该家族的成员在蛋白质降解和调控细胞信号通路中起着关键作用。Dtx2包含两个WWE结构域和一个RING finger结构域,这些结构域参与蛋白质-蛋白质相互作用和泛素化过程。Dtx2在多种人类组织中表达,包括心脏、肺、脑和结直肠。
在非小细胞肺癌(NSCLC)中,Dtx2的表达水平升高与不良预后相关。研究发现,Dtx2通过抑制铁死亡,促进NSCLC细胞的生长和增殖。铁死亡是一种由铁依赖的脂质过氧化引起的细胞死亡形式,在多种癌症中发挥重要作用。Dtx2通过与核受体共激活因子4(NCOA4)结合,促进其泛素化和降解,从而抑制NCOA4介导的铁蛋白吞噬和铁死亡。此外,Dtx2的敲低可以增强顺铂诱导的铁死亡,并克服NSCLC细胞的耐药性[1]。
在胶质瘤中,Dtx2的表达水平也升高,并且与不良预后相关。研究发现,Dtx2通过调节螺旋酶样转录因子(HLTF)的表达,促进胶质瘤的发展。Dtx2可以通过增加HLTF蛋白的泛素化,降低其蛋白水平,从而抑制HLTF的抑癌作用。HLTF可以抑制胶质瘤细胞的增殖和迁移。此外,Dtx2的过表达可以促进胶质瘤细胞的生长和迁移,并增加肿瘤体积和重量[2]。
在白血病中,Dtx2可以与转录因子RUNX1结合,抑制其功能。RUNX1在造血和白血病的发生发展中起着重要作用。Dtx2与RUNX1的C端区域结合,并通过泛素化过程抑制其乙酰化,从而降低其转录活性。Dtx2的过表达可以抑制RUNX1依赖性白血病细胞的生长,并导致细胞凋亡[3]。
此外,Dtx2还参与调节抗肿瘤免疫。研究发现,维生素E琥珀酸(VES)可以作为一种降解剂,促进m6A RNA去甲基化酶FTO的降解,从而抑制肿瘤生长和免疫治疗耐药性。FTO是Dtx2的底物,Dtx2通过泛素化过程促进FTO的降解。VES可以与FTO和Dtx2结合,增强FTO-DTX2相互作用,从而促进FTO的泛素化和降解。此外,VES可以增加LIF基因的m6A甲基化水平,并降低LIF mRNA的降解,从而增强T细胞介导的细胞毒性[4]。
Dtx2还参与心脏发育和心脏功能的调节。研究发现,Dtx2在人类胚胎心脏中表达,并且在18周和22.5周的人胚胎心脏中表达水平较高。Dtx2基因位于人类染色体7q11.23上,编码一个包含两个WWE结构域和一个RING finger结构域的蛋白质。Dtx2的表达可能与心脏发育和心脏功能有关[5]。
在结直肠癌中,Dtx2的表达水平升高可以促进细胞的迁移和侵袭。研究发现,Dtx2通过Notch2/Akt轴促进结直肠癌细胞的迁移和侵袭。Dtx2的过表达可以增加Notch2、NICD、p-Akt和MMP-2蛋白的表达水平,从而促进细胞的迁移和侵袭。此外,Dtx2的敲低可以降低这些蛋白的表达水平,并抑制细胞的迁移和侵袭[6]。
Dtx2还参与人类端粒酶的转录调控。研究发现,Dtx2的耗竭可以下调端粒酶逆转录酶(hTERT)的转录和端粒酶活性,导致端粒缩短、细胞生长停滞和凋亡增加。Dtx2可以与多个转录因子相互作用,并通过K63连接的泛素化促进这些转录因子与hTERT启动子的结合,从而增强hTERT的表达[7]。
在脊髓损伤修复中,Dtx2的缺乏可以促进ependymo-放射状胶质细胞的增殖和脊髓运动功能恢复。研究发现,斑马鱼dtx2基因在成年脊髓的ependymo-放射状胶质细胞中表达。Dtx2基因敲除的突变鱼在脊髓损伤后,运动功能恢复更快,并且ependymo-放射状胶质细胞增殖和运动神经元形成增加。此外,Dtx2基因敲除可以增加Notch信号下游基因的表达,并通过激活Notch-Rbpj信号通路促进ependymo-放射状胶质细胞的增殖[8]。
Dtx2还与急性髓细胞白血病中的RUNX1融合基因有关。研究发现,RUNX1基因在急性髓细胞白血病中经常发生重排。在一位急性髓细胞白血病患者中,克隆了一个由t(7;21)(q11.2;q22)产生的RUNX1融合基因。该融合基因由RUNX1基因的3'端和DTX2基因的反义序列组成。该融合基因编码的蛋白质在结构上与RUNX1a相似,并且可以抑制RUNX1的转录激活功能。此外,DTX2的反义序列可能降解野生型DTX2转录本或抑制其翻译[9]。
在胶质瘤中,BRD4可以转录激活Dtx2的表达,促进胶质瘤的进展,并预测不良预后。研究发现,Dtx2的表达水平与胶质瘤患者的生存率相关。Dtx2的过表达可以促进胶质瘤细胞的生长和迁移。此外,BRD4可以与DTX2启动子结合,并通过ChIP-seq分析和荧光素酶报告实验证明BRD4可以转录激活DTX2的表达[10]。
综上所述,Dtx2是一种重要的E3泛素连接酶,参与多种生物学过程,包括铁死亡、肿瘤发生发展、抗肿瘤免疫、心脏发育和心脏功能、脊髓损伤修复和RNA修饰。Dtx2的研究有助于深入理解其在细胞信号通路和疾病发生发展中的作用,为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Liu, Zhuang, Liu, Chang, Fan, Caihong, Qi, Zhi, Shen, Yanna. 2024. E3 ubiquitin ligase DTX2 fosters ferroptosis resistance via suppressing NCOA4-mediated ferritinophagy in non-small cell lung cancer. In Drug resistance updates : reviews and commentaries in antimicrobial and anticancer chemotherapy, 77, 101154. doi:10.1016/j.drup.2024.101154. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39366066/
2. Li, Ren, Chen, Yang, Yang, Biao, Zhao, Yuanli, Guo, Geng. 2024. DTX2 promotes glioma development via regulation of HLTF. In Biology direct, 19, 2. doi:10.1186/s13062-023-00447-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38163902/
3. Yonezawa, Taishi, Takahashi, Hirotaka, Hao, Yangying, Kitamura, Toshio, Goyama, Susumu. 2023. The E3 ligase DTX2 inhibits RUNX1 function by binding its C terminus and prevents the growth of RUNX1-dependent leukemia cells. In The FEBS journal, 290, 5141-5157. doi:10.1111/febs.16914. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37500075/
4. Cui, Yan-Hong, Wei, Jiangbo, Fan, Hao, He, Chuan, He, Yu-Ying. 2024. Targeting DTX2/UFD1-mediated FTO degradation to regulate antitumor immunity. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 121, e2407910121. doi:10.1073/pnas.2407910121. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39661064/
5. Yi, Zhengfang, Yi, Tingfang, Wu, Zirong. . cDNA cloning, characterization and expression analysis of DTX2, a human WWE and RING-finger gene, in human embryos. In DNA sequence : the journal of DNA sequencing and mapping, 17, 175-80. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17286044/
6. Ma, Z, Zhao, X, Zhang, X, Xu, G, Liu, F. . [DTX2 overexpression promotes migration and invasion of colorectal cancer cells through the Notch2/Akt axis]. In Nan fang yi ke da xue xue bao = Journal of Southern Medical University, 43, 340-348. doi:10.12122/j.issn.1673-4254.2023.03.02. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37087577/
7. Zhou, Zhifen, Li, Yujing, Xu, Huimin, Ma, Wenbin, Songyang, Zhou. 2022. An inducible CRISPR/Cas9 screen identifies DTX2 as a transcriptional regulator of human telomerase. In iScience, 25, 103813. doi:10.1016/j.isci.2022.103813. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35198878/
8. Chen, Hao-Yuan, Huang, Yin-Cheng, Yeh, Tu-Hsueh, Sun, Mu-Qun, Cheng, Yi-Chuan. 2024. Dtx2 Deficiency Induces Ependymo-Radial Glial Cell Proliferation and Improves Spinal Cord Motor Function Recovery. In Stem cells and development, 33, 540-550. doi:10.1089/scd.2023.0247. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39001828/
9. Maki, Kazuhiro, Sasaki, Ko, Sugita, Fusako, Nakamura, Yuka, Mitani, Kinuko. 2012. Acute myeloid leukemia with t(7;21)(q11.2;q22) expresses a novel, reversed-sequence RUNX1-DTX2 chimera. In International journal of hematology, 96, 268-73. doi:10.1007/s12185-012-1112-z. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22661044/
10. Wu, Shizhong, Shen, Shang-Hang, Lu, Feng, Zeng, Guangming, Wei, De. . Bromodomain containing 4 transcriptionally activated Deltex E3 ubiquitin ligase 2 contributes to glioma progression and predicts an unfavorable prognosis. In Annals of translational medicine, 10, 313. doi:10.21037/atm-22-555. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35434025/