Actrt2-flox 基因敲除小鼠

Actrt2，即Actin-related protein T2，是一种与肌动蛋白相关的蛋白质。肌动蛋白相关的蛋白质在细胞内形成多聚体复合物，参与多种生物学过程，如细胞骨架的形成、细胞运动、细胞分裂等。Actrt2是其中的一员，它在细胞内的具体功能尚未完全明确，但已有研究显示，它与细胞骨架的形成和细胞运动有关。

在人类男性不育的研究中，Actrt2被发现与精子头部畸形有关。精子头部畸形是男性不育的一个重要原因，而Actrt2的缺失或突变可能导致精子头部畸形，从而影响精子的运动和受精能力。在一项研究中，研究者发现，两个中国男性不育患者中存在ACTRT1基因的全基因缺失，这导致精子头部畸形和受精失败。ACTRT1和ACTRT2等肌动蛋白相关蛋白质在精子尾部的亚顶体区域形成多聚体复合物，对于顶体-核连接至关重要。ACTRT1敲除小鼠表现出严重的亚生育能力，精子头部畸形，顶体脱落，部分受精失败。目前还没有关于ACTRT1缺失与人类男性不育之间关联的报道。研究者招募了一组120名精子头部畸形的不育男性，从2019年8月至2023年8月，在一家大型三级医院进行基因组DNA提取，并进行全外显子组测序（WES）和计算机分析，以识别遗传变异。形态学分析、功能实验和辅助生殖技术（ART）在2022年和2023年进行。通过WES和全基因组测序、PCR和定量PCR证实了ACTRT1的缺失。所有家庭成员的基因组DNA被收集以确定遗传模式。采用Papanicolaou染色和电子显微镜来揭示精子形态的变化。Western blotting和免疫染色用于探索ACTRT1缺失的病理机制。对一名受试者应用了ICSI联合人工卵母细胞激活（AOA）。在两名不育男性中鉴定出ACTRT1的全基因缺失变异，分别从他们的母亲那里遗传。受试者表现出由于顶体脱落导致的精子头部畸形，这与我们对Actrt1-KO小鼠的先前观察一致。受试者精子样本中观察到ACTL7A和PLCζ的表达下降和异位分布。ICSI联合AOA有效地解决了Actrt1-KO小鼠和两名受试者之一的受精问题。需要更多的病例来进一步证实ACTRT1变异对男性不育的遗传贡献。我们的结果表明，这里描述的ACTRT1缺失与人类男性不育之间存在基因-疾病关系，这是由于顶体脱落和受精失败。该报告还描述了使用ICSI-AOA进行ART的受试者具有良好的生殖结果。这项工作得到了重庆医疗卫生科研项目的支持（重庆市卫生健康委员会和科学技术局联合项目，2023MSXM008和2023MSXM054）。没有利益冲突需要声明。N/A[1]。

在HIV感染的研究中，研究者通过全基因组测序揭示了HIV-1特异性宿主基因的种群多样性和变异。HIV感染仍然是全球公共卫生的一个主要问题。HIV-1感染后，人群对HIV-1的易感性和抵抗性以及病情进展的差异，除了其他因素外，还与宿主遗传变异有关。因此，确定种群特异性变异和HIV感染性的遗传修饰因子，可以推动针对非洲人群的HIV-1有效策略的发明。研究者调查了390名来自博茨瓦纳的无关HIV阳性个体和HIV阴性个体的全基因组序列。研究者报告了在博茨瓦纳国民完整基因组中的27.7百万个单核苷酸变异（SNVs），其中280万个在公共数据库中缺失。种群结构分析显示，博茨瓦纳人群的结构在很大程度上是同质的。混合分析显示，博茨瓦纳人群与尼日尔-刚果（65.9%）、科伊-桑（32.9%）和欧洲人（1.1%）的祖先之间存在高度共享成分。研究者估计了每个基因中致病性和功能缺失变异的突变负担的统计学意义，并与零模型进行了比较。最致病的变异富集在五个基因中：ACTRT2（肌动蛋白相关蛋白T2）、HOXD12（同源框D12）、ABCB5（ATP结合盒亚家族B成员5）、ATP8B4（ATP酶磷脂转运蛋白8B4）和ABCC12（ATP结合盒亚家族C成员12）。这些基因富集在糖酵解和糖异生（p < 2.84e-6）途径中，因此，可能对免疫代谢学领域的研究有所贡献，该领域正在评估针对HIV-1感染的疗法。已发表的转录组证据支持糖酵解/糖异生途径在调节HIV易感性方面的作用，并且糖酵解/糖异生途径中遗传修饰因子的累积效应可能潜在地对HIV-1的表达和临床变异性产生影响。鉴定的基因和途径为其他干预措施提供了新的途径，有可能为新的治疗方法的开发提供信息[2]。

在严重蜱传脑炎（TBE）的研究中，研究者使用全外显子组测序，旨在识别与严重TBE相关的遗传变异和基因，以及这些变异可能影响疾病严重程度的生物学途径。研究者对22名俄罗斯TBE严重患者和17名俄罗斯对照组个体的全外显子组测序数据进行了分析。研究者识别了2407个候选基因，这些基因在TBE患者的外显子中携带罕见、可能致病的变异，而在对照组个体的外显子中不包含任何罕见、可能致病的变异。根据DAVID工具，这组2407个基因富集了与细胞外基质蛋白聚糖途径相关的基因，以及编码位于细胞边缘的蛋白质的基因。这些功能组中的154个基因/蛋白质已被证明与从TBEVHostDB数据库中提取的已知候选基因/蛋白质存在蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）。根据罕见有害小等位基因的数量对这些基因进行排名，研究者鉴定了两个基因（MSR1和LMO7），携带五个小等位基因，以及三个基因（FLNA、PALLD、PKD1）携带四个小等位基因。在考虑与TBE严重形式相关的基因中的遗传变异时，研究者识别了46个携带有害变异的基因。在这46个基因中，有8个（MAP4、WDFY4、ACTRT2、KLHL25、MAP2K3、MBD1、OR10J1和OR2T34）被额外发现存在于携带罕见致病性变异的TBE患者的基因中；而5个基因（WDFY4、ALK、MAP4、BNIPL、EPPK1）被发现编码与TBEVHostDB中基因编码的蛋白质相互作用的蛋白质。五个中的三个（MAP4、EPPK1、ALK）被发现编码位于细胞边缘的蛋白质。全外显子组测序后，采用系统生物学方法，研究者识别了8个候选基因（MAP4、WDFY4、ACTRT2、KLHL25、MAP2K3、MBD1、OR10J1和OR2T34），这些基因可能决定对严重TBE的易感性。对TBE严重形式的遗传风险因素的分析表明，与控制细胞外基质蛋白聚糖途径的基因以及编码细胞边缘成分的基因显著富集[3]。

在T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）的研究中，研究者试图通过使用一个特定的管道来发现异常活跃的基因，从而在治疗前发现T-ALL的新预测模型。研究者发现，18个基因的表达与更短的生存期显著相关，包括ACTRT2、GOT1L1、SPATA45、TOPAZ1和ZPBP（5-GEC），这些基因被用作设计T-ALL患者预后分类器的基础。5-GEC阳性T-ALL的分子特征揭示了最具侵袭性的T白血病细胞所固有的特定特征，包括线粒体基因组上基因的急剧关闭和组蛋白基因的上调，后者在成年患者中表征为高风险形式。这些病例无法对诱导治疗做出反应，因为5-GEC要么预测MRD阳性，要么预测MRD阴性患者的短期复发。研究者的研究导致发现了一组具有其生物学深刻改变的T白血病细胞。它还导致了一个精确的预测工具，可以显著改善T-ALL患者的管理[4]。

综上所述，Actrt2是一种重要的肌动蛋白相关蛋白质，参与细胞骨架的形成和细胞运动。Actrt2在男性不育、HIV感染、严重蜱传脑炎和T细胞急性淋巴细胞白血病等多种疾病中发挥重要作用。Actrt2的研究有助于深入理解肌动蛋白相关蛋白质的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。