智鼠故事 
C57BL/6JCya-C9orf72em1flox/Cya 条件性基因敲除小鼠
复苏/繁育服务
产品名称：
C9orf72-flox
产品编号：
S-CKO-15649
品系背景：
C57BL/6JCya
* 使用本品系发表的文献需注明：C9orf72-flox mice (Strain S-CKO-15649) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
只
基本信息
品系名称
C57BL/6JCya-C9orf72em1flox/Cya
品系编号
CKOCMP-73205-C9orf72-B6J-VA
产品编号
S-CKO-15649
基因名
C9orf72
品系背景
C57BL/6JCya
基因别称
Dennd9；3110043O21Rik
NCBI号
修饰方式
条件性基因敲除
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
小鼠表型
MGI:1920455 Nullizygous mice show splenomegaly and lymphadenopathy. Homozygotes for one allele show reduced body weight, hematocrit and hemoglobin content, lymphopenia, neutrophilia, social interaction deficits and premature death. Homozygotes for another allele show altered macrophage and microglia physiology.
质控标准
精子检测
① 冷冻前验证精子活力观察
② 冷冻验证每批次进行复苏验证
品系状态
活体
环境标准
SPF
供应地区
中国
品系详情
C9orf72位于小鼠的4号染色体，采用基因编辑技术，通过高通量电转受精卵方式，获得C9orf72基因条件性敲除小鼠，性成熟后取精子冻存。
C9orf72-flox小鼠模型是由赛业生物（Cyagen）采用基因编辑技术构建的条件性敲除小鼠。C9orf72基因位于小鼠4号染色体上，由11个外显子组成，其中ATG起始密码子在2号外显子，TGA终止密码子在11号外显子。条件性敲除区域（cKO区域）位于4号外显子至5号外显子之间，包含161个碱基对的编码序列。删除该区域会导致小鼠C9orf72基因功能的丧失。
C9orf72-flox小鼠模型的构建过程包括将核糖核蛋白（RNP）和靶向载体共同注入受精卵。随后，对出生的小鼠进行PCR和测序分析进行基因型鉴定。对于携带敲除等位基因的小鼠，会出现脾肿大和淋巴结病等症状。此外，携带敲入等位基因的小鼠会表现出体重减轻、血细胞比容和血红蛋白含量降低、淋巴细胞减少、中性粒细胞增多、社交互动缺陷和早死等症状。而携带另一等位基因的小鼠则会表现出巨噬细胞和微胶质细胞生理功能的改变。
C9orf72-flox小鼠模型可用于研究C9orf72基因在小鼠体内的功能，并探索其在相关疾病中的作用机制。该模型对于研究C9orf72基因相关的遗传性疾病具有重要意义。
基因研究概述
C9orf72是一种在2011年被发现与额颞叶痴呆（FTD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）密切相关的基因。C9orf72基因中的非编码重复扩张被认为是导致FTD和ALS的最常见原因[7]。这种基因突变会导致两种效应：一种是haploinsufficiency，即C9orf72蛋白的表达降低；另一种是gain-of-function，即产生异常的RNA和二肽重复蛋白（DPRs）。这些异常的RNA和DPEs在细胞内积累，导致毒性作用[1]。
C9orf72基因的突变会导致DNA损伤、RNA代谢改变、相分离变化和核质运输受损，这些病理机制可能与C9orf72扩张相关的ALS/FTD以及非C9orf72扩张相关的ALS、FTD和其他神经退行性疾病有关[4]。C9orf72基因的表达在ALS和FTD患者中有所下降，但下降程度与疾病的发生和发展之间的关系尚不明确[6]。
针对C9orf72基因突变的治疗策略包括基因沉默、基因矫正和基因增强。基因沉默策略旨在抑制异常RNA和DPRs的产生，例如使用腺相关病毒（AAV）介导的microRNAs和反义寡核苷酸（ASOs）。基因矫正策略旨在修复C9orf72基因的突变，例如使用CRISPR/Cas9进行基因编辑。基因增强策略旨在提高C9orf72蛋白的表达水平，例如使用化学调节剂或激活相关信号通路[2,3,5]。
研究C9orf72基因的表达模式可以帮助我们了解ALS和FTD的病理机制和细胞类型特异性易感性。C9orf72基因的表达与大脑皮层厚度相关，并且与层5b细胞、脊髓中的胆碱能运动神经元和纹状体中的中棘神经元等细胞类型相关。C9orf72基因的表达还与多个神经递质系统、蛋白质泛素化、自噬和MAPK信号通路等生物和分子通路相关[8]。
总之，C9orf72基因在ALS和FTD的发病机制中起着重要作用。C9orf72基因的突变会导致haploinsufficiency和gain-of-function效应，进而导致异常的RNA和DPRs的积累和毒性作用。针对C9orf72基因的治疗策略包括基因沉默、基因矫正和基因增强。研究C9orf72基因的表达模式可以帮助我们了解ALS和FTD的病理机制和细胞类型特异性易感性。进一步研究C9orf72基因的生物学功能和病理机制将有助于开发更有效的治疗方法，为ALS和FTD的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Smeyers, Julie, Banchi, Elena-Gaia, Latouche, Morwena. 2021. C9ORF72: What It Is, What It Does, and Why It Matters. In Frontiers in cellular neuroscience, 15, 661447. doi:10.3389/fncel.2021.661447. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34025358/
2. Meijboom, Katharina E, Brown, Robert H. 2022. Approaches to Gene Modulation Therapy for ALS. In Neurotherapeutics : the journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics, 19, 1159-1179. doi:10.1007/s13311-022-01285-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36068427/
3. Fang, Ton, Je, Goun, Pacut, Peter, Gao, Jeff, Ghasemi, Mehdi. 2022. Gene Therapy in Amyotrophic Lateral Sclerosis. In Cells, 11, . doi:10.3390/cells11132066. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35805149/
4. Hao, Zongbing, Wang, Rui, Ren, Haigang, Wang, Guanghui. 2020. Role of the C9ORF72 Gene in the Pathogenesis of Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Dementia. In Neuroscience bulletin, 36, 1057-1070. doi:10.1007/s12264-020-00567-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32860626/
5. Yun, Yeomin, Ha, Yoon. 2020. CRISPR/Cas9-Mediated Gene Correction to Understand ALS. In International journal of molecular sciences, 21, . doi:10.3390/ijms21113801. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32471232/
6. Shpilyukova, Yu A, Fedotova, E Yu, Abramycheva, N Yu, Zakharova, M N, Illarioshkin, S N. 2020. C9orf72 Gene Expression in Frontotemporal Dementia and Amyotrophic Lateral Sclerosis. In Bulletin of experimental biology and medicine, 169, 673-676. doi:10.1007/s10517-020-04952-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32990847/
7. DeJesus-Hernandez, Mariely, Mackenzie, Ian R, Boeve, Bradley F, Graff-Radford, Neill R, Rademakers, Rosa. 2011. Expanded GGGGCC hexanucleotide repeat in noncoding region of C9ORF72 causes chromosome 9p-linked FTD and ALS. In Neuron, 72, 245-56. doi:10.1016/j.neuron.2011.09.011. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21944778/
8. Broce, Iris J, Sirkis, Daniel W, Nillo, Ryan M, Desikan, Rahul S, Yokoyama, Jennifer S. 2023. C9orf72 gene networks in the human brain correlate with cortical thickness in C9-FTD and implicate vulnerable cell types. In bioRxiv : the preprint server for biology, , . doi:10.1101/2023.07.17.549377. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37503230/
