C9orf72是一种在2011年被发现与额颞叶痴呆(FTD)和肌萎缩侧索硬化症(ALS)密切相关的基因。C9orf72基因中的非编码重复扩张被认为是导致FTD和ALS的最常见原因[7]。这种基因突变会导致两种效应:一种是haploinsufficiency,即C9orf72蛋白的表达降低;另一种是gain-of-function,即产生异常的RNA和二肽重复蛋白(DPRs)。这些异常的RNA和DPEs在细胞内积累,导致毒性作用[1]。
C9orf72基因的突变会导致DNA损伤、RNA代谢改变、相分离变化和核质运输受损,这些病理机制可能与C9orf72扩张相关的ALS/FTD以及非C9orf72扩张相关的ALS、FTD和其他神经退行性疾病有关[4]。C9orf72基因的表达在ALS和FTD患者中有所下降,但下降程度与疾病的发生和发展之间的关系尚不明确[6]。
针对C9orf72基因突变的治疗策略包括基因沉默、基因矫正和基因增强。基因沉默策略旨在抑制异常RNA和DPRs的产生,例如使用腺相关病毒(AAV)介导的microRNAs和反义寡核苷酸(ASOs)。基因矫正策略旨在修复C9orf72基因的突变,例如使用CRISPR/Cas9进行基因编辑。基因增强策略旨在提高C9orf72蛋白的表达水平,例如使用化学调节剂或激活相关信号通路[2,3,5]。
研究C9orf72基因的表达模式可以帮助我们了解ALS和FTD的病理机制和细胞类型特异性易感性。C9orf72基因的表达与大脑皮层厚度相关,并且与层5b细胞、脊髓中的胆碱能运动神经元和纹状体中的中棘神经元等细胞类型相关。C9orf72基因的表达还与多个神经递质系统、蛋白质泛素化、自噬和MAPK信号通路等生物和分子通路相关[8]。
总之,C9orf72基因在ALS和FTD的发病机制中起着重要作用。C9orf72基因的突变会导致haploinsufficiency和gain-of-function效应,进而导致异常的RNA和DPRs的积累和毒性作用。针对C9orf72基因的治疗策略包括基因沉默、基因矫正和基因增强。研究C9orf72基因的表达模式可以帮助我们了解ALS和FTD的病理机制和细胞类型特异性易感性。进一步研究C9orf72基因的生物学功能和病理机制将有助于开发更有效的治疗方法,为ALS和FTD的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Smeyers, Julie, Banchi, Elena-Gaia, Latouche, Morwena. 2021. C9ORF72: What It Is, What It Does, and Why It Matters. In Frontiers in cellular neuroscience, 15, 661447. doi:10.3389/fncel.2021.661447. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34025358/
2. Meijboom, Katharina E, Brown, Robert H. 2022. Approaches to Gene Modulation Therapy for ALS. In Neurotherapeutics : the journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics, 19, 1159-1179. doi:10.1007/s13311-022-01285-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36068427/
3. Fang, Ton, Je, Goun, Pacut, Peter, Gao, Jeff, Ghasemi, Mehdi. 2022. Gene Therapy in Amyotrophic Lateral Sclerosis. In Cells, 11, . doi:10.3390/cells11132066. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35805149/
4. Hao, Zongbing, Wang, Rui, Ren, Haigang, Wang, Guanghui. 2020. Role of the C9ORF72 Gene in the Pathogenesis of Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Dementia. In Neuroscience bulletin, 36, 1057-1070. doi:10.1007/s12264-020-00567-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32860626/
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6. Shpilyukova, Yu A, Fedotova, E Yu, Abramycheva, N Yu, Zakharova, M N, Illarioshkin, S N. 2020. C9orf72 Gene Expression in Frontotemporal Dementia and Amyotrophic Lateral Sclerosis. In Bulletin of experimental biology and medicine, 169, 673-676. doi:10.1007/s10517-020-04952-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32990847/
7. DeJesus-Hernandez, Mariely, Mackenzie, Ian R, Boeve, Bradley F, Graff-Radford, Neill R, Rademakers, Rosa. 2011. Expanded GGGGCC hexanucleotide repeat in noncoding region of C9ORF72 causes chromosome 9p-linked FTD and ALS. In Neuron, 72, 245-56. doi:10.1016/j.neuron.2011.09.011. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21944778/
8. Broce, Iris J, Sirkis, Daniel W, Nillo, Ryan M, Desikan, Rahul S, Yokoyama, Jennifer S. 2023. C9orf72 gene networks in the human brain correlate with cortical thickness in C9-FTD and implicate vulnerable cell types. In bioRxiv : the preprint server for biology, , . doi:10.1101/2023.07.17.549377. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37503230/