AdipoR1,即脂联素受体1,是一种在脂肪组织、肌肉、肝脏、胰腺等多种组织中广泛表达的蛋白质。AdipoR1作为脂联素(adiponectin)的受体之一,在脂质和葡萄糖代谢、胰岛素敏感性、炎症反应等生理过程中发挥着重要作用。脂联素是一种由脂肪组织分泌的激素,具有多种生理功能,包括增强脂肪酸氧化、抑制肝脏葡萄糖生成、抗炎等。AdipoR1与脂联素结合后,能够激活一系列信号传导途径,如AMPK和p38 MAPK的磷酸化,以及PPARα配体活性的增加,从而调节能量代谢和炎症反应。
AdipoR1的表达受到多种因素的调节,包括甲状腺激素。研究发现,在甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退的动物模型中,AdipoR1和AdipoR2的mRNA水平在白色脂肪组织中发生了变化。甲状腺激素能够通过调节AdipoR1和AdipoR2的表达,影响脂联素的信号传导,进而影响能量代谢和胰岛素敏感性[2]。
AdipoR1的信号传导在多种疾病中发挥重要作用。例如,研究发现,AdipoR1的信号传导在肥胖引起的男性不育中起着重要作用。在高脂饮食的小鼠中,AdipoR1的表达降低,导致精子数量、活力和受精能力下降。AdipoR1敲除小鼠的精子数量、活力和受精能力也明显降低,同时伴随有促凋亡基因的表达增加和睾丸中的凋亡增加。此外,研究发现,口服AdipoRon能够降低高脂饮食小鼠睾丸中的caspase-6活性和凋亡的生精小管数量,从而改善精子活力[1]。
AdipoR1的信号传导还在肌肉萎缩和衰老中发挥着重要作用。研究发现,运动训练能够通过AdipoR1信号传导途径,增加小鼠的肌肉质量和肌肉纤维横截面积,减少肌肉细胞衰老的标志物p16INK4a的表达,并激活自噬和细胞凋亡途径,从而延缓肌肉萎缩和衰老。这些有益的效果依赖于AdipoR1的表达[3]。
AdipoR1的信号传导还在视网膜功能中发挥着重要作用。研究发现,AdipoR1敲除小鼠的视网膜出现光感受器退化、视网膜电图幅度下降、视网膜中的视黄醛含量减少和视锥细胞视蛋白表达降低。AdipoR1编码的神经酰胺酶活性对于维持视网膜健康至关重要,缺乏AdipoR1会导致神经酰胺在视网膜中积累,从而导致光感受器死亡。研究发现,抑制神经酰胺生成的药物能够提高AdipoR1敲除小鼠的光感受器存活率,改善视力[4][5]。
AdipoR1的信号传导还在肝脏纤维化中发挥着重要作用。研究发现,AdipoR1和AdipoR2敲除小鼠在四氯化碳诱导的肝纤维化模型中没有明显的定量差异。然而,AdipoR2敲除小鼠表现出增强的纤维化表型,包括Col1-α1、TGFβ-1、TIMP-1、IL-10、MMP-2和MMP-9的表达增加。在体外实验中,AdipoR1和AdipoR2的敲低不影响肝星状细胞的增殖或TIMP-1基因表达,而AdipoR2则调节Col1-α1和α-SMA基因表达、肝星状细胞迁移和AMPK活性。这些发现表明,AdipoR2是肝星状细胞上主要的脂联素受体,负责介导其抗纤维化作用[6]。
AdipoR1的信号传导还在乳腺脂肪代谢中发挥着重要作用。研究发现,AdipoR1在山羊乳腺上皮细胞中的mRNA表达水平在各个泌乳阶段都有所升高,除了干乳期。AdipoR1的敲低和过表达结果显示,AdipoR1和调节乳腺脂肪代谢的基因(如SREBF1、ACACA、FASN、SCD、ATGL和HSL)的mRNA表达水平分别显著降低和升高。此外,用AdipoRon处理山羊乳腺上皮细胞能够显著提高所有检测基因的mRNA表达水平,除了SREBF1。这表明AdipoR1在调节乳腺脂肪代谢相关基因的转录中发挥着中心作用[7]。
综上所述,AdipoR1作为一种重要的脂联素受体,在脂质和葡萄糖代谢、胰岛素敏感性、炎症反应、肌肉萎缩、衰老、视网膜功能和肝脏纤维化等多种生理和病理过程中发挥着重要作用。AdipoR1的信号传导受到多种因素的调节,包括甲状腺激素。AdipoR1的研究有助于深入理解脂联素信号传导的生物学功能和疾病发生机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Kobori, Toshiko, Iwabu, Masato, Okada-Iwabu, Miki, Yamauchi, Toshimasa, Kasuga, Masato. 2024. Decreased AdipoR1 signaling and its implications for obesity-induced male infertility. In Scientific reports, 14, 5701. doi:10.1038/s41598-024-56290-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38459078/
2. Seifi, Samira, Nazifi, Saeed, Tabandeh, Mohammad Reza, Saeb, Mehdi. 2013. AdipoR1 and AdipoR2 gene expression are regulated by thyroid hormones in adipose tissue. In Molecular and cellular biochemistry, 377, 55-63. doi:10.1007/s11010-013-1570-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23378066/
3. Chen, Yuan-Li, Ma, Yi-Cheng, Tang, Jie, Ma, Lan-Qing, Zou, Cheng-Gang. 2023. Physical exercise attenuates age-related muscle atrophy and exhibits anti-ageing effects via the adiponectin receptor 1 signalling. In Journal of cachexia, sarcopenia and muscle, 14, 1789-1801. doi:10.1002/jcsm.13257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37222007/
4. Lewandowski, Dominik, Foik, Andrzej T, Smidak, Roman, Tabaka, Marcin, Palczewski, Krzysztof. 2022. Inhibition of ceramide accumulation in AdipoR1-/- mice increases photoreceptor survival and improves vision. In JCI insight, 7, . doi:10.1172/jci.insight.156301. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35015730/
5. Lewandowski, Dominik, Gao, Fangyuan, Imanishi, Sanae, Skowronska-Krawczyk, Dorota, Palczewski, Krzysztof. 2024. Restoring retinal polyunsaturated fatty acid balance and retina function by targeting ceramide in AdipoR1-deficient mice. In The Journal of biological chemistry, 300, 107291. doi:10.1016/j.jbc.2024.107291. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38636661/
6. Alzahrani, Badr, Iseli, Tristan, Ramezani-Moghadam, Mehdi, George, Jacob, Hebbard, Lionel W. 2017. The role of AdipoR1 and AdipoR2 in liver fibrosis. In Biochimica et biophysica acta. Molecular basis of disease, 1864, 700-708. doi:10.1016/j.bbadis.2017.12.012. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29237572/
7. Zhao, Wangsheng, Adjei, Michael, Wang, Hongmei, Zhu, Jiangjiang, Wu, Huijuan. 2021. ADIPOR1 regulates genes involved in milk fat metabolism in goat mammary epithelial cells. In Research in veterinary science, 137, 194-200. doi:10.1016/j.rvsc.2021.04.001. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34020334/