USP13,全称为Ubiquitin-Specific Protease 13,是一种去泛素化酶,属于USP家族。去泛素化酶是调节蛋白质功能的关键酶,通过去除泛素链来影响蛋白质的稳定性和活性。USP13在多种生物学过程中发挥重要作用,包括细胞分化、发育、代谢和疾病发生。USP13的异常表达与多种癌症的发生和发展密切相关,包括肺癌、肾癌、卵巢癌和乳腺癌等。此外,USP13还参与调节细胞衰老、自噬和炎症等生物学过程。因此,USP13已成为癌症治疗和疾病预防的重要靶点。
USP13在肺癌的发生和发展中发挥重要作用。研究表明,USP13在肺鳞状细胞癌中高度扩增,并且与不良预后相关。USP13通过改变肺泡上皮细胞的谱系决定因子,如NKX2-1和SOX2,促进肺泡上皮细胞向鳞状细胞癌的发展。此外,USP13与c-MYC存在分子关联,导致小鼠和人类肺癌细胞中鳞状细胞程序的上调。因此,USP13是肺泡上皮细胞谱系可塑性的分子驱动因子,可能在肺鳞状细胞癌的治疗中具有重要意义[1]。
USP13在肾癌的发生和发展中也发挥重要作用。研究表明,USP13通过促进ZHX2的去泛素化,增加ZHX2的蛋白稳定性,从而促进肾癌的发生和发展。此外,USP13的缺失导致ZHX2的下调,并抑制肾癌细胞的增殖和生长。因此,USP13可能是肾癌治疗的重要靶点[2]。
USP13在细胞自噬中也发挥重要作用。研究表明,USP13直接与p62结合并去除其Lys7位点的泛素链,从而增加p62的蛋白稳定性,促进p62的寡聚化和自噬。此外,USP13还促进Keap1的降解,进而激活Nrf2,促进抗氧化反应基因的表达。因此,USP13是自噬相关疾病治疗的重要靶点[3]。
USP13还参与调节细胞衰老。研究表明,USP13通过调节MDM2的稳定性来影响细胞衰老。USP13的过表达促进细胞衰老,而USP13的敲低增加MDM2的水平。此外,USP13还靶向并减少MDM2的K63连接多聚泛素化。因此,USP13是细胞衰老的重要调节因子[4]。
USP13还参与调节MCL1的稳定性。研究表明,USP13通过去泛素化与MCL1相互作用,稳定MCL1蛋白。USP13的缺失导致MCL1蛋白水平的降低,并增加肿瘤细胞对BH3类似物的敏感性。因此,USP13可能是治疗各种恶性肿瘤的重要靶点[5]。
USP13还参与调节乳腺癌的转移。研究表明,USP13通过FBXL14诱导Twist1的泛素化来促进乳腺癌的转移。USP13与Twist1直接相互作用,并特异性地切割Twist1的K48连接多聚泛素链。USP13的过表达增加Twist1的蛋白水平,而USP13的敲低降低Twist1的表达。因此,USP13通过调节Twist1来促进乳腺癌的转移[6]。
USP13还参与调节卵巢癌的发生和发展。研究表明,USP13在卵巢癌中高度扩增,并且与不良预后相关。USP13的过表达促进卵巢癌的发生和发展,并增加卵巢癌细胞的肿瘤发生和转移能力。此外,USP13还通过调节卵巢癌细胞的代谢来促进卵巢癌的发生和发展[7,10]。
USP13还参与调节骨关节炎的发生和发展。研究表明,USP13在骨关节炎中表达上调,并通过调节PTEN和AKT信号通路来抑制氧化应激、细胞凋亡和炎症。此外,USP13还抑制破骨细胞的生成和破骨细胞相关基因的表达。因此,USP13可能是骨关节炎治疗的重要靶点[8]。
USP13还参与调节甲状腺癌的发生。研究表明,USP13在甲状腺癌中表达上调,并且与甲状腺癌的发生和发展相关。USP13的过表达增加甲状腺癌细胞的集落形成能力。此外,USP13的突变体增强USP13的稳定性。因此,USP13可能是甲状腺癌治疗的重要靶点[9]。
综上所述,USP13是一种重要的去泛素化酶,在多种生物学过程中发挥重要作用。USP13的异常表达与多种癌症的发生和发展密切相关,包括肺癌、肾癌、卵巢癌和乳腺癌等。此外,USP13还参与调节细胞衰老、自噬、炎症和代谢等生物学过程。因此,USP13已成为癌症治疗和疾病预防的重要靶点,其研究有助于深入理解疾病发生机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Kwon, Juntae, Zhang, Jinmin, Mok, Boram, Toretsky, Jeffrey, Han, Cecil. 2023. USP13 drives lung squamous cell carcinoma by switching lung club cell lineage plasticity. In Molecular cancer, 22, 204. doi:10.1186/s12943-023-01892-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38093367/
2. Xie, Haibiao, Zhou, Jin, Liu, Xijuan, Gong, Kan, Zhang, Qing. 2022. USP13 promotes deubiquitination of ZHX2 and tumorigenesis in kidney cancer. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 119, e2119854119. doi:10.1073/pnas.2119854119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36037364/
3. Lee, Bin, Kim, Young Hun, Lee, Woori, Kwak, Man Sup, Shin, Jeon-Soo. 2023. USP13 deubiquitinates p62/SQSTM1 to induce autophagy and Nrf2 release for activating antioxidant response genes. In Free radical biology & medicine, 208, 820-832. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2023.09.024. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37776917/
4. He, Jinshan, Baoyinna, Boina, Taleb, Sarah J, Zhao, Jing, Zhao, Yutong. 2023. USP13 regulates cell senescence through mediating MDM2 stability. In Life sciences, 331, 122044. doi:10.1016/j.lfs.2023.122044. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37634814/
5. Zhang, Shengzhe, Zhang, Meiying, Jing, Ying, Di, Wen, Zhuang, Guanglei. 2018. Deubiquitinase USP13 dictates MCL1 stability and sensitivity to BH3 mimetic inhibitors. In Nature communications, 9, 215. doi:10.1038/s41467-017-02693-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29335437/
6. Zhao, Binggong, Huo, Wei, Yu, Xiaomin, Li, Shujing, Wu, Huijian. 2023. USP13 promotes breast cancer metastasis through FBXL14-induced Twist1 ubiquitination. In Cellular oncology (Dordrecht, Netherlands), 46, 717-733. doi:10.1007/s13402-023-00779-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36732432/
7. Kwon, Juntae, Choi, Hyeongjwa, Ware, Anna D, Waldman, Todd, Han, Cecil. 2022. USP13 promotes development and metastasis of high-grade serous ovarian carcinoma in a novel mouse model. In Oncogene, 41, 1974-1985. doi:10.1038/s41388-022-02224-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35173307/
8. Huang, Jianming, Ye, Zhiyang, Wang, Jun, Huang, Danlei, Liu, Haoyuan. 2020. USP13 mediates PTEN to ameliorate osteoarthritis by restraining oxidative stress, apoptosis and inflammation via AKT-dependent manner. In Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie, 133, 111089. doi:10.1016/j.biopha.2020.111089. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33378983/
9. Maria, Andrea G, Azevedo, Bruna, Settas, Nikolaos, Stratakis, Constantine A, Faucz, Fabio R. 2022. USP13 genetics and expression in a family with thyroid cancer. In Endocrine, 77, 281-290. doi:10.1007/s12020-022-03068-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35583846/
10. Han, Cecil, Yang, Lifeng, Choi, Hyun Ho, Nagrath, Deepak, Lu, Xiongbin. 2016. Amplification of USP13 drives ovarian cancer metabolism. In Nature communications, 7, 13525. doi:10.1038/ncomms13525. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27892457/