CHCHD4,也称为MIA40,是一种重要的线粒体蛋白质,主要位于线粒体的内膜和外膜之间。它在线粒体蛋白质的导入、折叠和功能调控中发挥着重要作用。CHCHD4是线粒体二硫化物传递系统(DRS)的关键组成部分,参与调节线粒体蛋白质的二硫化物键形成,这对于蛋白质的正确折叠和功能至关重要。此外,CHCHD4还与细胞凋亡因子(AIF)相互作用,调节细胞的生存和增殖。CHCHD4在多种生物学过程中发挥作用,包括线粒体功能、细胞代谢、细胞凋亡、细胞增殖和肿瘤发生等。
CHCHD4在肿瘤发生和发展中发挥着重要作用。研究发现,CHCHD4的表达与肿瘤细胞的生长和增殖密切相关。在肺癌、结直肠癌、乳腺癌等多种癌症中,CHCHD4的表达水平升高,与肿瘤的恶性程度和预后不良相关。CHCHD4通过调节线粒体功能、细胞代谢和细胞凋亡等途径,促进肿瘤的发生和发展。
研究发现,CHCHD4通过调节线粒体功能促进肿瘤细胞生长和上皮间质转化(EMT)相关表型。CHCHD4表达与线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)和细胞增殖相关通路(如mTORC1信号通路)的活性呈正相关。CHCHD4通过调节氨基酸代谢和线粒体复合物I活性,影响肿瘤细胞的生长和mTORC1信号通路。此外,CHCHD4还与EMT相关基因表达呈负相关,并调节肿瘤细胞的EMT相关表型。这些研究结果表明,CHCHD4通过调节线粒体功能和细胞代谢,促进肿瘤细胞的生长和EMT相关表型[3]。
CHCHD4还参与调节细胞对缺氧的反应。研究发现,CHCHD4的表达与缺氧基因表达特征、肿瘤分级和患者生存率相关。CHCHD4的表达受缺氧诱导因子(HIF)的调控,HIF-1α的表达与CHCHD4的表达呈正相关。CHCHD4的过表达可以增强HIF-1α蛋白在缺氧条件下的稳定,并促进肿瘤生长和血管生成。此外,CHCHD4还参与调节线粒体的细胞内分布和缺氧信号传导,影响细胞的缺氧响应和肿瘤的发生和发展[4][5]。
此外,CHCHD4还与其他线粒体蛋白质相互作用,调节线粒体的功能和细胞代谢。研究发现,CHCHD4与凋亡因子(AIF)相互作用,调节细胞的生存和增殖。CHCHD4还与USF1和MYC等蛋白质相互作用,影响肿瘤的发生和发展[1][2]。
CHCHD4在多种疾病中发挥重要作用,包括线粒体疾病、听觉神经病谱系障碍(ANSD)和新生儿缺氧缺血性脑损伤。研究发现,CHCHD4的突变或表达异常与线粒体疾病相关,包括Leigh综合征和MELAS综合征。CHCHD4的突变还可以导致ANSD,影响患者的听力功能。此外,CHCHD4的不足可以减少新生儿缺氧缺血性脑损伤后的脑损伤体积,并保护神经细胞免受损伤[6][7]。
综上所述,CHCHD4是一种重要的线粒体蛋白质,参与调节线粒体功能、细胞代谢、细胞凋亡和肿瘤发生等生物学过程。CHCHD4在多种疾病中发挥重要作用,包括线粒体疾病、听觉神经病谱系障碍和新生儿缺氧缺血性脑损伤。CHCHD4的研究有助于深入理解线粒体功能和疾病发生机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Reinhardt, Camille, Arena, Giuseppe, Nedara, Kenza, Tokatlidis, Kostas, Modjtahedi, Nazanine. 2020. AIF meets the CHCHD4/Mia40-dependent mitochondrial import pathway. In Biochimica et biophysica acta. Molecular basis of disease, 1866, 165746. doi:10.1016/j.bbadis.2020.165746. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32105825/
2. Zhou, Yuhui, Zhao, Yunxia, Ma, Wei, Jiang, Yuanzhu, Dong, Wei. 2022. USF1-CHCHD4 axis promotes lung adenocarcinoma progression partially via activating the MYC pathway. In Discover oncology, 13, 136. doi:10.1007/s12672-022-00600-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36482116/
3. Thomas, Luke W, Esposito, Cinzia, Stephen, Jenna M, Szabadkai, Gyorgy, Ashcroft, Margaret. 2019. CHCHD4 regulates tumour proliferation and EMT-related phenotypes, through respiratory chain-mediated metabolism. In Cancer & metabolism, 7, 7. doi:10.1186/s40170-019-0200-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31346464/
4. Yang, Jun, Staples, Oliver, Thomas, Luke W, Harris, Adrian L, Ashcroft, Margaret. 2012. Human CHCHD4 mitochondrial proteins regulate cellular oxygen consumption rate and metabolism and provide a critical role in hypoxia signaling and tumor progression. In The Journal of clinical investigation, 122, 600-11. doi:10.1172/JCI58780. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22214851/
5. Thomas, Luke W, Staples, Oliver, Turmaine, Mark, Ashcroft, Margaret. 2017. CHCHD4 Regulates Intracellular Oxygenation and Perinuclear Distribution of Mitochondria. In Frontiers in oncology, 7, 71. doi:10.3389/fonc.2017.00071. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28497026/
6. Qiu, Yue, Wang, Hongyang, Fan, Mingjie, Yan, Qingfeng, Wang, Qiuju. 2023. Impaired AIF-CHCHD4 interaction and mitochondrial calcium overload contribute to auditory neuropathy spectrum disorder in patient-iPSC-derived neurons with AIFM1 variant. In Cell death & disease, 14, 375. doi:10.1038/s41419-023-05899-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37365177/
7. Sun, Yanyan, Li, Tao, Xie, Cuicui, Blomgren, Klas, Zhu, Changlian. 2017. Haploinsufficiency in the mitochondrial protein CHCHD4 reduces brain injury in a mouse model of neonatal hypoxia-ischemia. In Cell death & disease, 8, e2781. doi:10.1038/cddis.2017.196. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28492551/