PGM1(Phosphoglucomutase 1)基因编码的是磷酸葡萄糖变位酶1,这是一种在糖代谢过程中发挥关键作用的酶。PGM1催化糖代谢途径中的第一步反应,将葡萄糖-1-磷酸转化为葡萄糖-6-磷酸。这一步反应是糖原合成和糖异生途径的核心,对于维持血糖水平、能量供应和细胞生长至关重要。PGM1的缺陷会导致多种代谢紊乱,包括糖原沉积症和糖蛋白合成障碍。
PGM1基因的突变与先天性糖基化障碍(CDG)有关,这是一种罕见的遗传性疾病,影响蛋白质和脂质的糖基化过程。PGM1缺陷型CDG(PGM1-CDG)患者表现为多系统受累,包括肝脏、肌肉骨骼、内分泌和凝血系统异常。其中最危及生命的是扩张型心肌病(DCM),患者的心脏功能受损,可能出现心脏扩张和心衰。研究显示,PGM1-CDG患者的心肌细胞中存在过多的糖原积累、纤维化和线粒体损伤,这些病理特征与人类DCM相似[1]。
PGM1-CDG患者的临床表现多样,包括运动后疲劳、肌肉疼痛、呼吸急促、腭裂和双舌。实验室检查可发现血清肌酸激酶(CK)、氨和乳酸酸中毒等异常,心电图可能出现S-T段抬高。肌肉活检通常不显示明显的糖原积累,但电生理检查可显示肌病损伤。PGM1-CDG的诊断依赖于基因检测,发现PGM1基因的双等位基因变异[2]。
除了心脏问题,PGM1-CDG还可能伴随凝血异常。研究表明,PGM1-CDG患者中凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(aPTT)和抗凝血酶(AT)等指标异常,且与临床事件相关。口服D-半乳糖(D-gal)补充治疗能够改善一些凝血指标和疾病的严重程度,提示D-gal在PGM1-CDG的治疗中具有一定的潜力[4]。
PGM1在肿瘤生物学中也扮演着重要角色。研究发现,PGM1在结直肠癌(CRC)组织中表达下调,且与肿瘤的病理特征和患者生存期相关。PGM1通过调节PI3K/AKT信号通路抑制CRC细胞的迁移和侵袭。PGM1的过表达能够促进细胞凋亡,抑制细胞周期进程,并抑制肿瘤的形成[3]。
在动物模型中,PGM1的基因敲除导致心肌细胞中糖原积累和纤维化,与PGM1-CDG患者的病理特征相似。通过腺相关病毒(AAV)介导的基因治疗,将PGM1基因导入小鼠心肌细胞,能够预防并停止DCM的进展,提示基因治疗可能是PGM1-CDG的一种潜在治疗方法[1]。
此外,PGM1还在肌细胞的发育和肌苷酸(IMP)的沉积中发挥作用。研究表明,PGM1的高表达能够促进肌母细胞的增殖和分化,抑制其凋亡,并影响肌细胞中IMP的合成和代谢途径[5]。
综上所述,PGM1基因在糖代谢、糖基化障碍、肿瘤生物学和肌细胞功能中发挥着重要作用。PGM1的突变会导致多种疾病,包括PGM1-CDG和CRC。对PGM1的深入研究有助于揭示这些疾病的发病机制,并为开发新的治疗方法提供理论依据。
参考文献:
1. Balakrishnan, Bijina, Altassan, Ruqaiah, Budhraja, Rohit, Morava, Eva, Lai, Kent. 2023. AAV-based gene therapy prevents and halts the progression of dilated cardiomyopathy in a mouse model of phosphoglucomutase 1 deficiency (PGM1-CDG). In Translational research : the journal of laboratory and clinical medicine, 257, 1-14. doi:10.1016/j.trsl.2023.01.004. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36709920/
2. Tian, Wo-Tu, Luan, Xing-Hua, Zhou, Hai-Yan, Tang, Hui-Dong, Cao, Li. 2019. Congenital disorder of glycosylation type 1T with a novel truncated homozygous mutation in PGM1 gene and literature review. In Neuromuscular disorders : NMD, 29, 282-289. doi:10.1016/j.nmd.2019.01.001. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30737079/
3. Zheng, Zhewen, Zhang, Xue, Bai, Jian, Liu, Di, Zhou, Yunfeng. 2022. PGM1 suppresses colorectal cancer cell migration and invasion by regulating the PI3K/AKT pathway. In Cancer cell international, 22, 201. doi:10.1186/s12935-022-02545-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35614441/
4. Radenkovic, Silvia, Bleukx, Sofie, Engelhardt, Nicole, Edmondson, Andrew C, Morava, Eva. 2024. Coagulation abnormalities and vascular complications are common in PGM1-CDG. In Molecular genetics and metabolism, 142, 108530. doi:10.1016/j.ymgme.2024.108530. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38968673/
5. Zhao, Wei, Cai, Zhengyun, Wei, Chuanhao, Gu, Yaling, Zhang, Juan. 2023. Functional identification of PGM1 in the regulating development and depositing of inosine monophosphate specific for myoblasts. In Frontiers in veterinary science, 10, 1276582. doi:10.3389/fvets.2023.1276582. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38164393/