DELE1，也称为DELE1（DNA-binding protein that leucine zipper is essential 1），是一种重要的线粒体蛋白。DELE1在维持线粒体功能和细胞应激反应中起着关键作用。它通过与HRI（血红素调节激酶）相互作用，参与调控铁缺乏条件下的细胞应激反应。DELE1的线粒体转运和蛋白质稳定性受到铁可利用性的调节。在稳态条件下，DELE1被线粒体基质中的蛋白酶LONP1降解。然而，在铁缺乏的情况下，DELE1的转运受到抑制，从而稳定了线粒体表面的DELE1，激活了HRI介导的整合应激反应（ISR）。在红系细胞模型中，阻断DELE1-HRI-ISR通路会增强铁限制条件下的细胞死亡，这表明该通路在铁需求细胞系中具有细胞保护作用[1]。

DELE1还参与了将线粒体应激信号传递到细胞质的过程。OMA1和DELE1与HRI一起构成了缺失的途径，该途径被线粒体应激所触发。应激诱导的OMA1激活导致DELE1被切割成短形式，该形式在细胞质中积累，并通过其C端部分结合并激活HRI。阻断该途径可能是有益的或有害的，具体取决于线粒体应激的类型[2]。

在单倍体5/del(5q)急性髓系白血病（AML）中，DELE1的杂合子不足会导致对线粒体应激诱导的细胞凋亡的抵抗力。DELE1编码的线粒体蛋白最近被描述为通过新定义的OMA1-DELE1-HRI途径将线粒体应激传递到细胞质，最终导致ATF4（整合应激反应的主要转录因子）的激活。在-5/del(5q)患者中，观察到的DELE1表达的轻度降低足以显著降低AML细胞对线粒体应激的敏感性[3]。

在SPAX5中，OMA1介导的整合应激反应是有益的。AFG3L2是一种线粒体蛋白酶，在AFG3L2的缺失或突变中，OMA1-DELE1-HRI通路被激活，引发整合应激反应。整合应激反应减少全局蛋白质合成并驱动细胞保护基因的表达，使细胞能够承受蛋白质毒性应激。然而，OMA1-DELE1-HRI轴在体内，尤其是在人类中枢神经系统疾病背景下的相关性尚未得到充分记录。研究表明，在AFG3L2缺失的情况下，线粒体蛋白酶毒性激活了OMA1-DELE1-HRI通路，引发整合应激反应。在SPAX5成纤维细胞中沉默DELE1或HRI可以降低eIF2α的磷酸化并影响细胞生长。药理激活整合应激反应可以通过Sephin-1（一种选择性抑制应激诱导的eIF2alpha磷酸酶GADD34的药物）改善SPAX5成纤维细胞的细胞生长，并在体外改善Afg3l2-/-浦肯野神经元的细胞存活和树突分支。体内Sephin-1治疗延长了Afg3l2-/-小鼠的寿命，改善了浦肯野神经元的形态、线粒体超微结构和呼吸能力。这些数据表明，在SPAX5中，OMA1-DELE1-HRI通路的激活是有益的。整合应激反应的药理调节可能代表了一种治疗SPAX5和其他由线粒体蛋白稳态受损引起的共济失调的未来治疗策略[4]。

DELE1在人类线粒体中跟踪被扰动的蛋白质导入和处理。线粒体蛋白质组的稳态控制对于与年龄相关的疾病和生物体的衰退至关重要。然而，目前尚不清楚人类细胞如何整合和适当应对线粒体所经历的多种类型的应激。研究表明，线粒体蛋白质导入和处理的古代保守过程的扰动是DELE1激活的来源：DELE1不断地被分类到线粒体的内外膜中，并在途中检测到不同类型的扰动。在转运过程中，DELE1分子可以通过蛋白酶解去除N端分类信号而获得线粒体释放和应激信号的能力。在细胞质中，DELE1分子与HRI相互作用，激活整合应激反应。在人类系统中，这些机制合理化了DELE1依赖的线粒体应激整合，并可能为神经病变的治疗提供信息[5]。

OMA1在核DNA损伤时作为代谢保护因素。线粒体的代谢灵活性确保了细胞的发育、分化和存活。肽酶OMA1通过OPA1调节线粒体形态，通过DELE1和HRI调节应激信号，并以细胞和组织特异性方式协调肿瘤发生和细胞存活。研究表明，OMA1依赖的细胞存活取决于代谢线索。代谢聚焦的CRISPR筛选与人类基因表达数据的整合分析表明，OMA1保护细胞免受DNA损伤。化疗药物引起的核苷酸缺乏会促进缺乏OMA1的细胞的p53依赖性凋亡。OMA1的保护作用不依赖于OMA1的激活或OMA1介导的OPA1和DELE1的加工。OMA1缺陷的细胞在DNA损伤后表现出糖酵解减少并积累氧化磷酸化（OXPHOS）蛋白。OXPHOS抑制恢复了糖酵解，并赋予了对DNA损伤的抵抗力。因此，OMA1通过控制葡萄糖代谢来决定细胞死亡和存活之间的平衡，揭示了其在癌症发生中的作用[6]。

DELE1在维持线粒体肌病中的肌肉蛋白质稳态以促进生长和存活。线粒体功能障碍导致包括线粒体肌病在内的毁灭性疾病，但肌肉如何感知并适应线粒体功能障碍尚不清楚。研究表明，线粒体功能障碍的信号起源于线粒体内部。线粒体蛋白OMA1和DELE1感知到内线粒体膜的破坏，并作出反应激活线粒体整合应激反应（mt-ISR），以增加蛋白质合成的构建块。在没有mt-ISR的情况下，肌肉中的蛋白质合成失调，导致蛋白质错误折叠，患有早期线粒体肌病的小鼠无法生长和存活。mt-ISR在mtDNA维持（Tfam敲除）和线粒体蛋白错误折叠（CHCHD10 G58R和S59L敲入）的情况下是相似的，但在富含线粒体的组织中是异质的，在心脏和骨骼肌中观察到广泛的基因表达变化，而在肝脏和棕色脂肪组织中变化有限。总的来说，这些发现确定了DELE1 mt-ISR介导了针对不同形式的线粒体应激的相似反应，对于维持早期线粒体肌病中的生长和存活至关重要[7]。

线粒体保真度是寿命的关键决定因素，并在从神经退行性疾病到心力衰竭等多种疾病背景下被发现被破坏。对线粒体蛋白质组的严格稳态控制是线粒体功能的关键方面，这严重复杂化了该细胞器的进化起源和由此产生的特殊性。一方面，这反映了诸如线粒体驻留伴侣蛋白和蛋白酶等基础质量控制因素的范围，它们有助于前体的导入和折叠以及去除聚集的蛋白质。另一方面，应激会导致多种额外机制被激活，以抵消可能威胁线粒体功能的任何损害。反制措施取决于应激的位置和强度，以及一系列能够感知和传递所遇到扰动性质的因子。线粒体导入的缺陷激活了对抗细胞质中前体积累和导入孔的机制。为了解决细胞器内部的蛋白酶毒性应激，线粒体依赖于核转录程序，如线粒体未折叠蛋白反应和整合应激反应。如果细胞器损伤过于严重，线粒体将发出自我破坏的信号，这一过程称为自噬，从而防止对线粒体网络的进一步损害，并允许细胞回收其生物构建块。在这里，我们概述了不同类型和强度的应激激活的不同途径，旨在保持线粒体保真度[8]。

综上所述，DELE1是一种重要的线粒体蛋白，在维持线粒体功能和细胞应激反应中发挥着关键作用。DELE1通过调控铁缺乏条件下的细胞应激反应，将线粒体应激信号传递到细胞质，并在多种疾病和线粒体功能障碍中发挥重要作用。DELE1的研究有助于深入理解线粒体功能和细胞应激反应的机制，并为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。