Gpr183，也称为Epstein-Barr病毒诱导基因2（EBI2），是一种G蛋白偶联受体（GPCR）。它对氧甾醇具有化学趋化作用，可以调节B细胞和T细胞的迁移。Gpr183在免疫细胞迁移中起着重要作用，尤其是在炎症性肠病（IBD）的发病机制中。

一项研究发现，Gpr183和其配体，二羟基氧甾醇，可以介导包括固有淋巴细胞在内的免疫细胞的定位。Gpr183已被定位到IBD风险位点，但是另一个基因Ubac2编码在其反向链上，与贝赫切特病相关，因此Gpr183作为遗传风险因子的作用需要验证。在人类IBD和鼠类结肠炎中，Gpr183及其氧甾醇配体的产生被上调。Gpr183失活减少了组3固有淋巴细胞依赖性结肠炎和IL-10结肠炎的严重程度，但在葡聚糖硫酸钠结肠炎中并未减少。然而，Gpr183敲除显著减少了健康和所有结肠炎模型中肠道淋巴组织的积累。总之，遗传、转化和实验研究表明GPR183参与IBD发病机制，GPR183依赖性细胞迁移可能是IBD的治疗药物靶点[1]。

另一项研究发现，G蛋白偶联受体EBI2/GPR183基因中的单核苷酸多态性rs9557195与IBD风险增加相关。GPR183介导肠道免疫细胞的迁移，并在动物模型中促进结肠炎。研究发现，GPR183在表达趋化因子受体CCR6或CCR9的淋巴细胞上有增加的表达，这些受体与IBD相关，并在记忆Th17 T细胞上。此外，GPR183配体7α,25-二羟基胆固醇和CCR6配体CCL20以协同方式刺激记忆T细胞的迁移。进一步研究发现，IBD患者中携带rs9557195-CC等位基因的个体与携带TT等位基因的个体相比，GPR183表面表达更高。瑞士IBD队列研究显示，携带rs9557195-CC等位基因的IBD患者与携带TT等位基因的个体相比，银屑病发病率更高。研究结果表明，GPR183在T细胞上的表面表达增加，可能在肠道炎症中发挥作用。GPR183位点的SNP与GPR183表面表达和IBD患者的银屑病发病率相关。这些数据表明GPR183在IBD中具有促炎作用[2]。

此外，一项研究发现，GPR183在成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）中频繁发生突变。ATL是一种外周T细胞肿瘤，与人类T细胞白血病病毒1型（HTLV-1）感染相关。研究发现，GPR183的突变与其他与T细胞受体-NF-κB信号传导、T细胞迁移和其他T细胞相关途径以及免疫监测相关的突变重叠。这些发现不仅提供了对T细胞信号传导中的关键分子的独特见解，而且还将指导这种难以治疗的肿瘤的新型诊断和治疗的发展[3]。

尽管GPR183在IBD和ATL中发挥重要作用，但其在小鼠模型中的研究却有所不同。一项研究发现，GPR183和GPR18在小鼠结肠炎模型中的表达增加，但在T细胞转移模型和葡聚糖硫酸钠模型中，GPR183和GPR18的表达并不是必需的，因为缺乏GPR183或GPR18的表达并不影响疾病的严重程度。这可能是因为在淋巴细胞的归巢和存活机制中存在冗余[4]。

除了IBD和ATL，GPR183在其他疾病中也发挥着重要作用。例如，一项研究发现，GPR183在类风湿性关节炎（RA）中起着重要作用。研究发现，GPR183拮抗剂化合物32在胶原诱导的关节炎（CIA）小鼠模型中表现出显著的疗效，可以减少关节肿胀、炎症细胞浸润、软骨损伤、肉芽组织形成和骨侵蚀。这些发现表明，化合物32是一种有价值的分子，可以进一步开发用于RA的治疗[5]。

此外，GPR183在B细胞的积累和功能中也发挥着重要作用。研究发现，GPR183敲除小鼠的网膜和腹腔中B2细胞的数量减少，但B1细胞的积累和功能不受影响。GPR183不是网膜对腹腔内脂多糖（LPS）注射反应中B1细胞积累的原因，尽管7α,25-二羟基胆固醇水平大幅增加。缺乏GPR183也不影响B1a或B1b细胞在疫苗接种后的抗体反应。因此，GPR183对于网膜和腹腔中B1细胞的积累和功能是非必需的，但它影响这些腔室中B2细胞的数量[6]。

GPR183在神经病理性疼痛中也发挥作用。研究发现，在慢性压迫损伤（CCI）后，Gpr183在大鼠脊髓背角中被上调。GPR183是一种化学趋化受体，已知在B细胞的成熟中发挥作用，其内源性配体是氧甾醇7α,25-二羟基胆固醇。GPR183在中枢神经系统中的作用尚未得到充分表征，其在疼痛中的作用也未知。使用计算机模拟，研究人员筛选了5百万个化合物的库，以确定几种具有纳摩尔效力的新型GPR183拮抗剂。这些化合物能够体外拮抗7α,25-二羟基胆固醇诱导的钙动员，IC50值低于50 nM。在CCI手术后疼痛高峰期间进行鞘内注射这些拮抗剂，可以逆转雄性和雌性小鼠的所有痛觉过敏。在未受损伤的小鼠中，急性鞘内注射GPR183配体7α,25-二羟基胆固醇以剂量依赖性方式诱导所有痛觉过敏。重要的是，使用新型GPR183拮抗剂可以阻断这种作用，表明脊髓GPR183激活具有致痛作用。这些研究首次揭示了GPR183在神经病理性疼痛中的作用，并将其确定为治疗干预的潜在靶点[7]。

最后，GPR183在系统性红斑狼疮（SLE）中也发挥作用。研究发现，SLE患者和小鼠的巨噬细胞中EBI2表达显著降低，而氧甾醇7α,25-二羟基胆固醇（7α,25-OHC）的浓度升高。7α,25-OHC与巨噬细胞中的EBI2结合可以抑制STAT激活和IFN-β、趋化因子和细胞因子的产生。重要的是，SLE患者和小鼠的单核细胞/巨噬细胞表现出显著降低的EBI2表达，这可以被激活T细胞产生的IFN-γ触发。先前的研究表明，EBI2增强了免疫细胞的迁移。相反，作者表明，EBI2缺乏的巨噬细胞产生更高水平的趋化因子和细胞因子，这些因子可以招募和激活髓细胞、T和B淋巴细胞，从而加剧四甲基戊烷诱导的SLE。通过感知氧甾醇7α,25-OHC，巨噬细胞中的EBI2可以调节先天性和适应性免疫反应，这可能被用作SLE的潜在诊断标志物和治疗靶点[8]。

综上所述，Gpr183是一种重要的G蛋白偶联受体，在免疫细胞迁移中发挥着重要作用。Gpr183在IBD、ATL、RA、B细胞积累和功能以及神经病理性疼痛中发挥着重要作用。此外，GPR183在SLE中也发挥着重要作用。这些研究表明，GPR183是一个有潜力的治疗靶点，可以用于治疗多种疾病。