智鼠故事 
C57BL/6JCya-Timd4em1flox/Cya 条件性基因敲除小鼠
复苏/繁育服务
产品名称：
Timd4-flox
产品编号：
S-CKO-10059
品系背景：
C57BL/6JCya
* 使用本品系发表的文献需注明：Timd4-flox mice (Strain S-CKO-10059) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
只
基本信息
品系名称
C57BL/6JCya-Timd4em1flox/Cya
品系编号
CKOCMP-276891-Timd4-B6J-VA
产品编号
S-CKO-10059
基因名
Timd4
品系背景
C57BL/6JCya
基因别称
Tim4；TIM-4；B430010N18Rik
NCBI号
修饰方式
条件性基因敲除
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
小鼠表型
MGI:2445125 Mice homozygous for a knock-out allele exhibit impaired macrophage phagocytosis, altered macrophage physiology, and increased peritoneal lymphoid and meyloid cell numbers.
质控标准
精子检测
① 冷冻前验证精子活力观察
② 冷冻验证每批次进行复苏验证
品系状态
活体
环境标准
SPF
供应地区
中国
品系详情
Timd4位于小鼠的11号染色体，采用基因编辑技术，通过高通量电转受精卵方式，获得Timd4基因条件性敲除小鼠，性成熟后取精子冻存。
Timd4-flox小鼠模型由赛业生物（Cyagen）采用基因编辑技术构建。Timd4基因位于小鼠11号染色体上，由9个外显子组成，其中ATG起始密码子在1号外显子，TGA终止密码子在9号外显子。条件性敲除区域（cKO区域）位于2号和3号外显子，包含576个碱基对的编码序列。删除该区域会导致小鼠Timd4基因功能的丧失。Timd4-flox小鼠模型的构建过程包括将核糖核蛋白（RNP）和靶向载体共同注入受精卵。随后，对出生的小鼠进行PCR和测序分析进行基因型鉴定。携带敲除等位基因的小鼠表现出巨噬细胞吞噬能力受损、巨噬细胞生理功能改变以及腹腔内淋巴细胞和髓细胞数量增加。
基因研究概述
TIMD4，全称T细胞免疫球蛋白和粘液结构域4，是一种在免疫系统中发挥重要作用的基因。TIMD4编码的蛋白是一种受体，能够识别细胞表面的磷脂酰丝氨酸（PS），参与细胞的吞噬过程，尤其是凋亡细胞的清除。TIMD4蛋白主要在巨噬细胞中表达，它在免疫应答、细胞凋亡和细胞吞噬等过程中发挥着重要作用。
在心脏组织中，TIMD4+巨噬细胞是一种特定的巨噬细胞亚群，它们在心肌梗死后的修复过程中发挥着重要作用。研究表明，在心脏组织中，TIMD4+巨噬细胞通过自我更新来维持其数量，并且对心脏组织的修复和再生具有保护作用。在心肌梗死的情况下，TIMD4+巨噬细胞的数量会减少，而CCR2+单核细胞来源的巨噬细胞会取代它们，这些细胞表现出与TIMD4+巨噬细胞相似的特征。然而，当TIMD4+巨噬细胞被耗尽时，心脏功能会受损，并且心脏组织的重构会更加严重，这表明TIMD4+巨噬细胞在心脏组织中具有非冗余的保护作用[1]。
TIMD4基因的变异与多种代谢性疾病相关，例如脂蛋白代谢。研究发现，TIMD4基因的变异与脂蛋白代谢的异常有关，这可能通过影响巨噬细胞的功能来调节脂质的代谢[2]。
在多种器官中，存在三种不同的巨噬细胞亚群，它们具有不同的生命周期和功能。TLF+巨噬细胞，包括TIMD4+巨噬细胞，通过自我更新来维持其数量，并且对组织稳态和修复具有重要作用。CCR2+巨噬细胞则几乎完全被单核细胞来源的巨噬细胞所取代，而MHC-IIhi巨噬细胞则接受一定程度的单核细胞贡献，但不会被完全取代。TLF+巨噬细胞起源于卵黄囊和胎儿的单核细胞前体，并且在不同的组织和物种中具有高度保守的转录组特征[3]。
在牙周炎中，TIMD4基因的缺陷会导致CD301b+巨噬细胞的数量减少，进而加剧牙周炎引起的骨吸收。TIMD4基因通过p38 MAPK信号通路来调节CD301b+巨噬细胞的表型，从而影响牙周炎的免疫调节和骨再生[4]。
在肿瘤免疫中，TIMD4+巨噬细胞对抗肿瘤CD8+ T细胞的免疫应答具有抑制作用。TIMD4+巨噬细胞能够通过识别CD8+ T细胞表面的PS来清除它们，从而降低抗肿瘤免疫应答的效力。TIMD4的阻断可以消除这种抑制作用，增强抗肿瘤免疫治疗的疗效[5]。
TIMD4基因的表达与甲状腺相关性眼眶脂肪组织中的疾病进程相关，但具体的作用机制尚不清楚[6]。
TIMD4基因家族成员作为PS受体，在细胞吞噬过程中发挥着重要作用。TIM-4蛋白是第一个被发现的PS受体，它在巨噬细胞中表达，并且在自身免疫和过敏性疾病中具有重要的生物学功能[7]。
在儿童低风险B细胞急性淋巴细胞性白血病中，TIMD4基因的高表达与早期复发的风险增加相关。高表达的TIMD4基因可能是早期复发的独立预测因子，这为儿童急性淋巴细胞性白血病的预后评估和治疗提供了新的思路[8]。
TIMD4基因在猪的免疫应答中也发挥着重要作用。TIMD4基因在猪的肝脏、淋巴和脾脏中具有较高的表达水平，并且其基因多态性与红血细胞计数、血红蛋白和血细胞比容等指标相关[9]。
TIMD4基因在非小细胞肺癌的转移和侵袭过程中也发挥着重要作用。IL-6可以通过NF-κB信号通路上调TIMD4基因的表达，从而促进非小细胞肺癌的转移和侵袭。TIMD4基因的阻断可以逆转IL-6的作用，抑制非小细胞肺癌的转移和侵袭[10]。
综上所述，TIMD4基因在免疫应答、细胞凋亡和细胞吞噬等过程中发挥着重要作用。TIMD4基因的表达与多种疾病相关，包括心脏病、代谢性疾病、牙周炎、肿瘤和白血病等。TIMD4基因的研究有助于深入理解免疫系统的功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Dick, Sarah A, Macklin, Jillian A, Nejat, Sara, Robbins, Clinton S, Epelman, Slava. 2018. Self-renewing resident cardiac macrophages limit adverse remodeling following myocardial infarction. In Nature immunology, 20, 29-39. doi:10.1038/s41590-018-0272-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30538339/
2. Koprulu, Mine, Carrasco-Zanini, Julia, Wheeler, Eleanor, Pietzner, Maik, Langenberg, Claudia. 2023. Proteogenomic links to human metabolic diseases. In Nature metabolism, 5, 516-528. doi:10.1038/s42255-023-00753-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36823471/
3. Dick, Sarah A, Wong, Anthony, Hamidzada, Homaira, Mak, Tak W, Epelman, Slava. 2022. Three tissue resident macrophage subsets coexist across organs with conserved origins and life cycles. In Science immunology, 7, eabf7777. doi:10.1126/sciimmunol.abf7777. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34995099/
4. Wang, Ziming, Zeng, Hao, Wang, Can, Zhao, Qin, Zhang, Yufeng. 2024. Tim4 deficiency reduces CD301b+ macrophage and aggravates periodontitis bone loss. In International journal of oral science, 16, 20. doi:10.1038/s41368-023-00270-z. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38418808/
5. Chow, Andrew, Schad, Sara, Green, Michael D, Rudin, Charles M, Merghoub, Taha. 2021. Tim-4+ cavity-resident macrophages impair anti-tumor CD8+ T cell immunity. In Cancer cell, 39, 973-988.e9. doi:10.1016/j.ccell.2021.05.006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34115989/
6. Zhang, Y J, Zheng, L L, Zhu, Y, Xun, Y, Deng, S R. . Differential expression and functional mechanism of TIMD4 gene in orbital adipose tissues of patients with thyroid-associated ophthalmopathy. In Journal of biological regulators and homeostatic agents, 35, 197-202. doi:10.23812/20-494-L. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33543610/
7. Kim, Deokhwan, Lee, Sang-Ah, Moon, Hyunji, Kim, Kwanhyeong, Park, Daeho. 2020. The Tim gene family in efferocytosis. In Genes & genomics, 42, 979-986. doi:10.1007/s13258-020-00969-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32648232/
8. Gong, Xiaowen, Hu, Tianyuan, Shen, Qiujin, Zhu, Xiaofan, Chen, Junren. 2024. Gene expression prognostic of early relapse risk in low-risk B-cell acute lymphoblastic leukaemia in children. In EJHaem, 5, 333-345. doi:10.1002/jha2.872. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38633121/
9. Yuan, Jing, Tang, Zhong-Lin, Yang, Shulin, Cao, Ji-Yue, Li, Kui. 2012. Molecular characteristics of the porcine TIMD4 gene and its association analysis. In Biochemical genetics, 50, 538-48. doi:10.1007/s10528-012-9498-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22354463/
10. Liu, Wen, Wang, Hongxing, Bai, Fuxiang, Xu, Liyun, Gao, Lifen. 2020. IL-6 promotes metastasis of non-small-cell lung cancer by up-regulating TIM-4 via NF-κB. In Cell proliferation, 53, e12776. doi:10.1111/cpr.12776. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32020709/
