ABCC6基因,也称为ATP结合盒亚家族C成员6,编码一种假设的流出转运蛋白,主要在肝脏中表达。ABCC6基因的丧失功能突变会导致遗传性异位矿化疾病,包括弹性假黄瘤(PXE)和婴儿型动脉钙化症2型。PXE是一种遗传性代谢性疾病,以皮肤、眼睛和心血管系统弹性纤维的异位钙化为特征。ABCC6基因突变导致循环中焦磷酸盐水平降低,焦磷酸盐是一种有效的矿化抑制剂,其降低与PXE的发病机制密切相关[1]。
关于ABCC6基因的变异,Verschuere等[2]使用Sherloc系统进行了系统性的解读,分析了271个已报道和15个新的ABCC6错义变异。结果显示,只有35%的变异很可能直接导致疾病,而59%的变异目前意义不确定。此外,该研究强调了进行家系分析、功能实验和详细证据共享的必要性,以实现ABCC6错义变异的可靠解读和随后的遗传咨询。
ABCC6基因的变异导致PXE,这是一种遗传性代谢性疾病,以皮肤、眼睛和心血管系统弹性纤维的异位钙化为特征。PXE的发病机制与ABCC6基因突变导致的循环中焦磷酸盐水平降低有关,焦磷酸盐是一种有效的矿化抑制剂。目前,PXE的治疗主要包括血管内皮生长因子抑制剂治疗(用于眼科表现)、生活方式、降脂和饮食措施(用于降低血管风险因素)以及血管手术(用于严重的心血管表现)。未来可能的治疗方法包括基因治疗/编辑和药理伴侣疗法[3]。
在动物模型中,ABCC6基因敲除小鼠表现出代谢活性组织中ABC转运基因表达的改变。Ibold等[4]研究发现,在ABCC6基因敲除小鼠的肝脏组织中,磷脂、胆汁盐和胆固醇/甾醇转运蛋白的mRNA表达水平显著升高,而在肾脏和白色脂肪组织中,脂肪酸转运蛋白的mRNA表达水平也显著升高。这些数据支持ABCC6基因缺乏导致其他ABC转运基因表达改变的先前发现。ABCC6基因的缺乏可能与胆固醇和脂蛋白代谢的改变有关。
在ABCC6基因敲低的人肝癌细胞系(HepG2细胞)中,Miglionico等[5]发现,ABCC6基因敲低导致促进矿化基因的表达上调,如TNAP,同时导致具有抗矿化活性的基因的表达下调,如NT5E、Fetuin A和Osteopontin。这一研究首次表明,ABCC6水平降低与肝细胞中促矿化基因的表达之间存在直接关系。
ABCC6基因的研究不仅限于PXE,还扩展到其他复杂疾病。De Vilder等[6]回顾了ABCC6基因在几种复杂疾病中的网络作用,如慢性肾病和心血管疾病。ABCC6基因的研究为理解从罕见单基因疾病到复杂疾病之间的网络联系提供了范例。
Verschuere等[7]总结了ABCC6基因的结构、生理功能和病理机制。ABCC6基因编码一种ATP依赖性跨膜转运蛋白,主要在肝脏和肾脏中表达。ABCC6基因的突变导致PXE,这是一种遗传性异位矿化疾病。尽管在过去20年中,对ABCC6的结构和功能有了显著的发现,但ABCC6生物学的几个方面仍然不完全清楚,包括其底物的精确性质和分子遗传学的复杂性。
Kozák等[8]研究了ABCC6基因型和焦磷酸盐水平之间的关系。研究发现,与正常对照组相比,PXE患者的焦磷酸盐水平显著降低。然而,焦磷酸盐水平与ABCC6基因型之间没有关联,这表明ABCC6基因突变与降低的焦磷酸盐水平之间的关系可能并不像以前认为的那样直接。此外,即使患者具有相同的ABCC6突变,焦磷酸盐水平也存在很大差异,这进一步表明ABCC6基因突变与焦磷酸盐水平之间缺乏直接关联。
综上所述,ABCC6基因在遗传性异位矿化疾病中发挥着重要作用。ABCC6基因的突变导致PXE和其他相关疾病,这些疾病的特点是皮肤、眼睛和心血管系统弹性纤维的异位钙化。ABCC6基因的研究为理解异位矿化的病理生理机制和开发新的治疗方法提供了重要线索。未来的研究需要进一步阐明ABCC6基因的功能和其在多种疾病中的作用,以期为PXE和其他相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Huang, Jianhe, Snook, Adam E, Uitto, Jouni, Li, Qiaoli. 2019. Adenovirus-Mediated ABCC6 Gene Therapy for Heritable Ectopic Mineralization Disorders. In The Journal of investigative dermatology, 139, 1254-1263. doi:10.1016/j.jid.2018.12.017. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30639429/
2. Verschuere, Shana, Navassiolava, Nastassia, Martin, Ludovic, Coucke, Paul J, Vanakker, Olivier M. 2020. Reassessment of causality of ABCC6 missense variants associated with pseudoxanthoma elasticum based on Sherloc. In Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics, 23, 131-139. doi:10.1038/s41436-020-00945-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32873932/
3. Germain, Dominique P. 2017. Pseudoxanthoma elasticum. In Orphanet journal of rare diseases, 12, 85. doi:10.1186/s13023-017-0639-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28486967/
4. Ibold, Bettina, Faust, Isabel, Tiemann, Janina, Knabbe, Cornelius, Hendig, Doris. 2019. Abcc6 deficiency in mice leads to altered ABC transporter gene expression in metabolic active tissues. In Lipids in health and disease, 18, 2. doi:10.1186/s12944-018-0943-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30611276/
5. Miglionico, Rocchina, Armentano, Maria Francesca, Carmosino, Monica, Bisaccia, Faustino, Ostuni, Angela. 2014. Dysregulation of gene expression in ABCC6 knockdown HepG2 cells. In Cellular & molecular biology letters, 19, 517-26. doi:10.2478/s11658-014-0208-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25169437/
6. De Vilder, Eva Y G, Hosen, Mohammad Jakir, Vanakker, Olivier M. 2015. The ABCC6 Transporter as a Paradigm for Networking from an Orphan Disease to Complex Disorders. In BioMed research international, 2015, 648569. doi:10.1155/2015/648569. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26356190/
7. Verschuere, Shana, Van Gils, Matthias, Nollet, Lukas, Vanakker, Olivier M. 2020. From membrane to mineralization: the curious case of the ABCC6 transporter. In FEBS letters, 594, 4109-4133. doi:10.1002/1873-3468.13981. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33131056/
8. Kozák, Eszter, Bartstra, Jonas W, de Jong, Pim A, Váradi, András, Spiering, Wilko. 2023. Plasma Level of Pyrophosphate Is Low in Pseudoxanthoma Elasticum Owing to Mutations in the ABCC6 Gene, but It Does Not Correlate with ABCC6 Genotype. In Journal of clinical medicine, 12, . doi:10.3390/jcm12031047. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36769695/