智鼠故事 
C57BL/6JCya-Aak1em1flox/Cya 条件性基因敲除小鼠
复苏/繁育服务
产品名称：
Aak1-flox
产品编号：
S-CKO-09842
品系背景：
C57BL/6JCya
* 使用本品系发表的文献需注明：Aak1-flox mice (Strain S-CKO-09842) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
只
基本信息
品系名称
C57BL/6JCya-Aak1em1flox/Cya
品系编号
CKOCMP-269774-Aak1-B6J-VA
产品编号
S-CKO-09842
基因名
Aak1
品系背景
C57BL/6JCya
基因别称
Gm38495；mKIAA1048；9630042K20；D6Ertd245e；5530400K14Rik
NCBI号
修饰方式
条件性基因敲除
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
小鼠表型
质控标准
精子检测
① 冷冻前验证精子活力观察
② 冷冻验证每批次进行复苏验证
品系状态
在研小鼠
环境标准
SPF
供应地区
中国
品系详情
Aak1位于小鼠的6号染色体，采用基因编辑技术，通过高通量电转受精卵方式，获得Aak1基因条件性敲除小鼠，性成熟后取精子冻存。
Aak1-flox小鼠模型是由赛业生物（Cyagen）采用基因编辑技术构建的条件性敲除小鼠。Aak1基因位于小鼠6号染色体上，由21个外显子组成，其中ATG起始密码子在1号外显子，TAG终止密码子在21号外显子。条件性敲除区域（cKO区域）位于2号外显子，包含119个碱基对的编码序列。删除该区域会导致小鼠Aak1基因功能的丧失。构建Aak1-flox小鼠模型的过程包括将基因编辑工具和靶向载体共同注入受精卵。出生的小鼠通过PCR和测序分析进行基因型鉴定。此外，Aak1-flox小鼠模型可用于研究Aak1基因在小鼠体内的功能。
基因研究概述
AAK1，即适配器相关激酶1，是一种在细胞内发挥重要功能的丝氨酸/苏氨酸激酶。AAK1与适配蛋白复合物2（AP-2）结合，调节网格蛋白介导的内吞作用过程。这种内吞作用是细胞摄取外界物质的重要途径，涉及多种生物学过程，包括细胞信号传导、物质运输、细胞极性维持等。
AAK1的功能和调控机制一直是生物医学领域的研究热点。近年来，随着研究技术的不断发展，AAK1在多种疾病中的作用也逐渐被揭示。以下是一些关于AAK1的研究进展：
1. AAK1与阿尔茨海默病（AD）的研究表明，AAK1的表达水平在AD模型小鼠中呈现周期性变化，与认知功能的下降密切相关。研究还发现，AAK1的表达水平与Aβ1-42水平的变化趋势一致，这表明AAK1可能是AD的潜在生物标志物[1]。
2. 在脓毒症的研究中，发现一种新型的1-羟基吩噻嗪衍生物PHZ-OH能够通过抑制AAK1介导的LPS内吞作用和caspase-11信号通路，保护小鼠免受脓毒症相关凝血、多器官功能障碍和死亡的影响。这表明AAK1在脓毒症的发病机制中发挥重要作用，靶向AAK1可能是治疗脓毒症的一种新策略[2]。
3. 在神经病理性疼痛的研究中，AAK1基因敲除小鼠表现出对持续性疼痛的显著降低反应。研究发现，AAK1抑制剂能够减轻神经病理性疼痛的行为和神经活动，并具有与α2肾上腺素受体信号通路相关的抗痛作用。这表明AAK1抑制剂是治疗神经病理性疼痛的一种有潜力的新型药物[3]。
4. 在肺炎的研究中，发现月经血来源的间充质干细胞通过其分泌的细胞外囊泡传递的miR-671-5p，能够减轻急性肺炎症和损伤。miR-671-5p直接靶向AAK1，通过调节AAK1/NF-κB轴发挥抗炎作用。这表明AAK1在肺炎症性疾病的发生发展中发挥重要作用[4]。
5. 在膀胱尿路上皮癌（BLCA）的研究中，发现AAK1是BLCA和代谢综合征（MS）的共享基因。AAK1的表达与BLCA患者的临床病理特征和预后密切相关，并与肿瘤微环境和免疫评分相关。这表明AAK1可能是BLCA和MS的潜在生物标志物和治疗靶点[5]。
6. 在神经生长因子信号通路的研究中，发现AAK1是K252a的靶点，K252a是一种能够增强神经生长因子信号通路的天然产物。AAK1的缺失会改变ErbB4的转运和表达水平，这表明AAK1在神经生长因子信号通路中发挥重要作用[6]。
7. 在内吞作用的研究中，发现AAK1的剪接变体AAK1L具有一个额外的网格蛋白结合结构域，能够直接与网格蛋白结合。AAK1L的过表达或AAK1的RNA干扰都能够显著抑制转铁蛋白的内吞作用和再循环，这表明AAK1在内吞途径中发挥重要作用[7]。
8. 在椎间盘退变的研究中，发现长链非编码RNA ZFAS1能够通过上调AAK1的表达促进椎间盘退变。ZFAS1通过与miR-4711-5p竞争性结合，解除对AAK1的抑制，从而促进细胞凋亡和细胞外基质的降解。这表明AAK1在椎间盘退变中发挥重要作用[8]。
9. 在内吞作用的研究中，发现AAK1介导的AP2微2亚基磷酸化受到网格蛋白组装的刺激。AAK1与网格蛋白的相互作用能够增强其激酶活性，从而促进AP2复合物的募集和内吞作用。这表明网格蛋白不仅在内吞小泡的形成中发挥结构作用，还能够通过激活AAK1调节内吞作用[9]。
10. 在抗病毒药物的研究中，发现一种新型的AAK1/HDACs双抑制剂能够抑制SARS-CoV-2进入宿主细胞。该化合物能够抑制AAK1诱导的AP2微2亚基磷酸化，从而破坏AP2与ACE2的直接相互作用，抑制SARS-CoV-2的内吞作用。此外，该化合物还能够增加H3K27和α-微管蛋白的乙酰化水平，表明其具有表观遗传调节作用。这表明AAK1可能是抗病毒治疗的潜在靶点[10]。
综上所述，AAK1作为一种重要的丝氨酸/苏氨酸激酶，在细胞内发挥多种生物学功能。AAK1在多种疾病中发挥重要作用，包括阿尔茨海默病、脓毒症、神经病理性疼痛、肺炎症性疾病、膀胱尿路上皮癌、椎间盘退变和病毒感染等。此外，AAK1还能够被细胞外囊泡传递的miRNA调控，影响细胞的功能和命运。随着对AAK1研究的不断深入，我们有望开发出更多基于AAK1的治疗策略，为多种疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Fu, Xue, Ke, Meiling, Yu, Weihua, Gu, Min, Lü, Yang. 2018. Periodic Variation of AAK1 in an Aβ1-42-Induced Mouse Model of Alzheimer's Disease. In Journal of molecular neuroscience : MN, 65, 179-189. doi:10.1007/s12031-018-1085-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29774516/
2. Yuan, Chuang, Ai, Kelong, Xiang, Menghua, Xiao, Qicai, Yang, Xinyu. 2022. Novel 1-hydroxy phenothiazinium-based derivative protects against bacterial sepsis by inhibiting AAK1-mediated LPS internalization and caspase-11 signaling. In Cell death & disease, 13, 722. doi:10.1038/s41419-022-05151-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35982051/
3. Kostich, Walter, Hamman, Brian D, Li, Yu-Wen, Zambrowicz, Brian, Albright, Charles F. 2016. Inhibition of AAK1 Kinase as a Novel Therapeutic Approach to Treat Neuropathic Pain. In The Journal of pharmacology and experimental therapeutics, 358, 371-86. doi:10.1124/jpet.116.235333. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27411717/
4. Lian, Jie, Zhu, Xinxing, Du, Jiang, Yahaya, Badrul Hisham, Lin, Juntang. 2023. Extracellular vesicle-transmitted miR-671-5p alleviates lung inflammation and injury by regulating the AAK1/NF-κB axis. In Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy, 31, 1365-1382. doi:10.1016/j.ymthe.2023.01.025. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36733250/
5. Li, Cheng, Wan, Zhengqiang, Deng, Qilang, Li, Zhigang, Wang, Yinglei. . Exploring the Shared Gene Signatures and Molecular Mechanisms between Bladder Urothelial Carcinoma and Metabolic Syndrome. In Archivos espanoles de urologia, 76, 605-621. doi:10.56434/j.arch.esp.urol.20237608.75. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37960960/
6. Kuai, Letian, Ong, Shao-En, Madison, Jon M, Scolnick, Edward M, Haggarty, Stephen J. . AAK1 identified as an inhibitor of neuregulin-1/ErbB4-dependent neurotrophic factor signaling using integrative chemical genomics and proteomics. In Chemistry & biology, 18, 891-906. doi:10.1016/j.chembiol.2011.03.017. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21802010/
7. Henderson, Davin M, Conner, Sean D. 2007. A novel AAK1 splice variant functions at multiple steps of the endocytic pathway. In Molecular biology of the cell, 18, 2698-706. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17494869/
8. Wang, Zheng, Liu, Bin, Ma, Xiangyu, Han, Wenfeng, Xiang, Liangbi. 2022. lncRNA ZFAS1 promotes intervertebral disc degeneration by upregulating AAK1. In Open medicine (Warsaw, Poland), 17, 1973-1986. doi:10.1515/med-2022-0530. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36561842/
9. Conner, Sean D, Schröter, Thomas, Schmid, Sandra L. . AAK1-mediated micro2 phosphorylation is stimulated by assembled clathrin. In Traffic (Copenhagen, Denmark), 4, 885-90. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14617351/
10. Mao, Nian-Dong, Xu, Yueying, Yao, Xia, Zhang, Hang, Ye, Xiang-Yang. 2024. Design, synthesis, and biological evaluation of novel AAK1/HDACs dual inhibitors against SARS-CoV-2 entry. In Bioorganic chemistry, 153, 107973. doi:10.1016/j.bioorg.2024.107973. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39581172/
