Zswim8-flox 基因敲除小鼠

Zswim8，也称为Pelado，是一种在动物界中保守的锌指SWIM结构域蛋白。SWIM结构域是一种蛋白质结构域，以富含丝氨酸和色氨酸的序列为特征，通常参与蛋白质与DNA或RNA的相互作用。Zswim8含有两个SWIM结构域和一个锌指结构域，这些结构域可能参与蛋白质的定位和功能调控。

Zswim8在细胞中具有多种功能。首先，Zswim8是一种Cullin-RING E3泛素连接酶复合物的底物适配器，参与介导靶向miRNA的降解。当miRNA与高度互补的目标RNA结合时，这种结合可以触发miRNA的降解，称为靶向miRNA降解（TDMD）。Zswim8 Cullin-RING连接酶复合物通过与AGO蛋白相互作用，促进miRNA的降解，而不依赖于miRNA的尾部和修剪过程[1]。此外，Zswim8还参与调控细胞骨架的动态，促进线性肌动蛋白丝的聚合，抑制分支肌动蛋白丝的聚合。在Drosophila中，Pelado突变导致上皮细胞中的肌动蛋白毛状物伸长缺陷，而在人细胞中，Pelado抑制分支肌动蛋白丝的聚合，以促进细胞迁移[3]。

Zswim8在多种生物学过程中发挥重要作用。在哺乳动物胚胎发育中，Zswim8对于心脏和肺的发育、生长以及胚胎的存活至关重要。在Zswim8基因缺失的小鼠中，观察到心脏和肺的发育缺陷、生长受限以及围产期死亡。通过小RNA测序分析，发现Zswim8缺失导致广泛的miRNA调节，并且揭示了TDMD调节的miRNA的新特征，包括它们在共转录簇中的富集以及“臂切换”现象，即miRNA前体的优势链在不同组织或条件下发生变化。此外，删除miR-322和miR-503这两个miRNA可以挽救Zswim8缺失胚胎的生长，直接表明TDMD途径是哺乳动物体型的调节因子[2]。

Zswim8在疾病中也具有重要作用。例如，在结直肠癌中，Zswim8通过介导miRNA的降解来抑制SOX4 mRNA的表达，从而抑制肿瘤的转移[4]。此外，Zswim8的基因变异与立陶宛人群中的遗传性疾病相关，包括动脉粥样硬化、糖尿病心肌病和Wilms瘤[5]。

综上所述，Zswim8是一种重要的锌指SWIM结构域蛋白，参与介导靶向miRNA的降解和细胞骨架的动态调控。Zswim8在胚胎发育和多种疾病中发挥重要作用，为疾病的诊断和治疗提供了新的思路和策略。