智鼠故事 
C57BL/6JCya-Map2k6em1flox/Cya 条件性基因敲除小鼠
复苏/繁育服务
产品名称：
Map2k6-flox
产品编号：
S-CKO-09560
品系背景：
C57BL/6JCya
* 使用本品系发表的文献需注明：Map2k6-flox mice (Strain S-CKO-09560) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
只
基本信息
品系名称
C57BL/6JCya-Map2k6em1flox/Cya
品系编号
CKOCMP-26399-Map2k6-B6J-VA
产品编号
S-CKO-09560
基因名
Map2k6
品系背景
C57BL/6JCya
基因别称
MEK6；MKK6；MAPKK6；Prkmk6；SAPKK3；MAPKK 6
NCBI号
修饰方式
条件性基因敲除
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
小鼠表型
MGI:1346870 Mice homozygous for null targeted mutations of this gene are viable, grow normally and have no gross physical or histologic abnormalities.
质控标准
精子检测
① 冷冻前验证精子活力观察
② 冷冻验证每批次进行复苏验证
品系状态
活体
环境标准
SPF
供应地区
中国
品系详情
Map2k6位于小鼠的11号染色体，采用基因编辑技术，通过高通量电转受精卵方式，获得Map2k6基因条件性敲除小鼠，性成熟后取精子冻存。
Map2k6-flox小鼠模型是由赛业生物（Cyagen）构建的一种条件性基因敲除小鼠。Map2k6基因位于小鼠11号染色体上，由12个外显子组成，其中ATG起始密码子在1号外显子，TAA终止密码子在12号外显子。条件性敲除区域（cKO区域）位于3号外显子和4号外显子，包含163个碱基对的编码序列。删除该区域会导致小鼠Map2k6基因功能的丧失。
Map2k6-flox小鼠模型的构建过程包括将基因编辑技术应用于小鼠的基因编辑。赛业生物（Cyagen）利用BAC克隆RP23-430K8作为模板，通过PCR生成同源臂和cKO区域。随后，将核糖核蛋白（RNP）和靶向载体共同注入受精卵中，使基因编辑技术在小鼠的基因组中进行。出生的小鼠通过PCR和测序分析进行基因型鉴定，以确保其基因型的准确性。
Map2k6-flox小鼠模型可用于研究Map2k6基因在小鼠体内的功能。携带敲除等位基因的小鼠在形态和生长方面没有明显异常，表明该模型具有良好的生物学特性。此外，该模型还可用于研究Map2k6基因在小鼠体内的信号传导通路、细胞增殖和分化等生物学过程。
基因研究概述
基因Map2k6，也称为MEK6，是丝裂原激活蛋白激酶激酶（MAP2K）家族的成员之一，编码一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。MAP2K6在细胞信号传导中发挥着重要作用，参与多种细胞过程，包括细胞增殖、分化、凋亡和代谢。它通过磷酸化下游的MAPK激酶，如p38 MAPK，来传递信号，进而影响细胞内的各种生物学过程。
Map2k6与肥胖和代谢相关疾病有关。一项3年的队列研究发现，Map2k6基因的变异与儿童肥胖的风险增加相关。在肥胖儿童中，Map2k6基因的突变等位基因的频率更高，且与体重指数（BMI）、腰围（WC）、收缩压（SBP）和能量摄入等肥胖相关变量增加有关。此外，Map2k6基因的两个单核苷酸多态性（SNP）位点，rs996229和rs756942，与男性肥胖的风险增加相关，并且与脂肪摄入和SBP水平升高有关。这些结果表明，Map2k6基因的变异可能影响儿童肥胖的发生和发展[1]。
Map2k6还与细胞衰老和氧化应激有关。一项研究发现，长链非编码RNA（lncRNA）MAGI2-AS3的下调可以通过稳定HSPA8蛋白水平来降低细胞内的H2O2含量，并延缓细胞衰老。进一步的研究发现，MAGI2-AS3通过与HSPA8的C端结构域（CTD）相互作用，抑制了HSPA8的蛋白酶体降解，从而降低了H2O2含量。此外，MAGI2-AS3的下调通过抑制ROS/MAP2K6/p38信号通路，抑制了细胞衰老。这些结果表明，MAGI2-AS3可能通过调节Map2k6的表达和活性来影响细胞衰老和氧化应激[2]。
Map2k6在细胞重编程中也起着重要作用。研究发现，Map2k6可以作为一种染色质松弛剂，显著增强细胞重编程。Map2k6的功能需要其激酶活性，但其对染色质松弛和细胞重编程的影响并不依赖于其最著名的下游靶点P38。此外，Map2k6可以磷酸化Gatad2b，从而提高组蛋白乙酰化水平，并松弛异染色质。因此，Map2k6过表达可以促进Sox2和Klf4与其靶标的结合，并促进重编程过程中多能性基因的表达。这些结果表明，Map2k6在细胞重编程中起着重要的调节作用，并可能为细胞命运决定过程的研究提供新的思路[3]。
Map2k6还与卵巢癌的化疗敏感性有关。研究发现，Map2K6-FP（一种包含TAT蛋白转导域、人卵巢癌HO8910细胞特异性结合肽和潜在抗肿瘤效应域MKK6(E)的重组融合蛋白）可以增强卵巢癌细胞对紫杉醇的敏感性。此外，免疫组化实验表明，与正常卵巢组织相比，卵巢癌患者的肿瘤组织中自噬相关蛋白LC-3的表达水平更高。Map2K6-FP可以剂量依赖性地增加HO8910细胞中LC-3的表达，并且可以增强紫杉醇诱导的自噬。这些结果表明，Map2K6-FP可能通过诱导自噬来增强卵巢癌细胞对紫杉醇的敏感性[4]。
Map2k6还与癌症的发生和发展有关。研究发现，Mirk/Dyrk1B是一种由MKK3和MKK6磷酸化激活的丝氨酸/苏氨酸激酶，在多种癌症中表达上调。Mirk/Dyrk1B的激活可以阻止细胞凋亡，并通过使受损的肿瘤细胞处于静息状态来允许细胞修复。因此，Mirk/Dyrk1B的药理抑制可能增强化疗药物的抗肿瘤作用[5]。
此外，Apurinic/apyrimidinic endonuclease 1（APEX1）是一种负责DNA碱基切除修复的关键酶，与癌症的发生和发展有关。研究发现，APEX1在肝细胞癌（HCC）组织中表达上调，并预测患者的临床总生存率较差。沉默APEX1可以抑制HCC细胞的增殖、侵袭和迁移，并增加细胞凋亡和G1期细胞的比例。此外，APEX1和Map2k6的表达呈正相关，过表达Map2k6可以克服APEX1沉默引起的肿瘤相关表型。这些结果表明，APEX1可能通过Map2k6来增强HCC的恶性表型[6]。
Map2k6还与中风损伤有关。研究发现，circ_016719在缺血/再灌注（I/R）损伤模型中的表达水平显著升高，而miR-29c的表达水平显著降低。circ_016719的敲低可以增加miR-29c的表达，并抑制Map2k6的表达和细胞凋亡。此外，circ_016719的敲低可以抑制自噬，而miR-29c的抑制可以逆转circ_016719敲低的影响。这些结果表明，circ_016719可能通过靶向miR-29c/Map2k6信号通路来调节神经元细胞凋亡，并可能参与中风损伤的病理过程[7]。
Map2k6还与结直肠癌的化疗耐药性有关。研究发现，miR-625-3p可以诱导结直肠癌细胞对奥沙利铂的耐药性。Map2K6是miR-625-3p的直接靶点，并且在奥沙利铂治疗无效的患者中表达下调。此外，p38 MAPK的激活剂Map2k6的抑制可以诱导奥沙利铂耐药性。这些结果表明，miR-625-3p可以通过靶向Map2k6-p38信号通路来调节结直肠癌细胞对奥沙利铂的耐药性[8]。
此外，Map2k6还与牛肉的胴体性状有关。研究发现，Map2k6基因与胴体重（CW）、背膘厚度（BFT）和肌肉大理石花纹评分（MS）等性状相关。此外，PPARGC1A和Map2k6基因之间的相互作用也与胴体重和肌肉大理石花纹评分相关。这些结果表明，Map2k6基因可能通过脂肪和能量代谢途径影响牛肉的胴体性状[9]。
最后，Map2k6还与骨关节炎（OA）的发生和发展有关。研究发现，circRNA-MSR在脂多糖（LPS）刺激的人软骨细胞C28/I2中的表达水平升高。circRNA-MSR的敲低可以抑制LPS诱导的细胞凋亡、炎症反应和细胞外基质（ECM）降解，并促进细胞增殖。此外，circRNA-MSR可以直接靶向miR-643，而miR-643可以直接结合Map2k6 mRNA。这些结果表明，circRNA-MSR可能通过靶向miR-643/Map2k6信号通路来调节OA的发生和发展[10]。
综上所述，Map2k6在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括肥胖、细胞衰老、细胞重编程、癌症、中风损伤和骨关节炎等。Map2k6的变异和表达水平可能影响这些疾病的发生和发展，并可能作为疾病诊断和治疗的新靶点。
参考文献：
1. Lee, Myoungsook, Lee, Yunkyoung, Kang, Inhae, Shin, Jieun, Sorn, Sungbin R. 2021. RMR-Related MAP2K6 Gene Variation on the Risk of Overweight/Obesity in Children: A 3-Year Panel Study. In Journal of personalized medicine, 11, . doi:10.3390/jpm11020091. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33540643/
2. Zhang, Yingmin, Qiao, Xinhua, Liu, Lihui, Chen, Runsheng, Chen, Chang. 2022. Long noncoding RNA MAGI2-AS3 regulates the H2O2 level and cell senescence via HSPA8. In Redox biology, 54, 102383. doi:10.1016/j.redox.2022.102383. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35797800/
3. Xing, Guangsuo, Liu, Zichao, Huang, Luyuan, Liu, Xingguo, Chen, Keshi. 2021. MAP2K6 remodels chromatin and facilitates reprogramming by activating Gatad2b-phosphorylation dependent heterochromatin loosening. In Cell death and differentiation, 29, 1042-1054. doi:10.1038/s41418-021-00902-z. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34815549/
4. Guo, Ying, Yuan, Jin, Yin, Shuqin, Shuai, Rong, Kang, Jiali. . MAP2K6-FP Enhances the Sensitiveness of Paclitaxel for Ovarian Cancer via Inducing Autophagy. In International journal of gynecological cancer : official journal of the International Gynecological Cancer Society, 27, 1082-1087. doi:10.1097/IGC.0000000000001003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28604448/
5. Friedman, Eileen. . Mirk/Dyrk1B in cancer. In Journal of cellular biochemistry, 102, 274-9. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17583556/
6. Sun, Zhipeng, Chen, Guangyang, Wang, Liang, Xu, Guangzhong, Zhang, Nengwei. 2022. APEX1 promotes the oncogenicity of hepatocellular carcinoma via regulation of MAP2K6. In Aging, 14, 7959-7971. doi:10.18632/aging.204325. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36205565/
7. Tang, Chaogang, Ou, Jianying, Kou, Li, Deng, Jinfeng, Luo, Shijian. 2019. Circ_016719 plays a critical role in neuron cell apoptosis induced by I/R via targeting miR-29c/Map2k6. In Molecular and cellular probes, 49, 101478. doi:10.1016/j.mcp.2019.101478. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31698040/
8. Rasmussen, Mads Heilskov, Lyskjær, Iben, Jersie-Christensen, Rosa Rakownikow, Ørntoft, Torben Falck, Andersen, Claus Lindbjerg. 2016. miR-625-3p regulates oxaliplatin resistance by targeting MAP2K6-p38 signalling in human colorectal adenocarcinoma cells. In Nature communications, 7, 12436. doi:10.1038/ncomms12436. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27526785/
9. Ryu, Jihye, Kim, Younyoung, Kim, Changdong, Kim, Jongbok, Lee, Chaeyoung. 2011. Association of bovine carcass phenotypes with genes in an adaptive thermogenesis pathway. In Molecular biology reports, 39, 1441-5. doi:10.1007/s11033-011-0880-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21617946/
10. Jia, Zhen, Wei, Qing-Jun. 2021. CircRNA-MSR Regulates LPS-Induced C28/I2 Chondrocyte Injury through miR-643/MAP2K6 Signaling Pathway. In Cartilage, 13, 785S-795S. doi:10.1177/19476035211044826. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34581623/
