Med24，全称为Mediator subunit 24，是转录中介体复合物（Mediator complex）的核心亚基之一。Mediator complex是一种普遍存在于真核生物中的大分子蛋白质复合物，它作为转录共激活因子，在转录调控中发挥重要作用。Mediator complex通过与转录因子结合，协助RNA聚合酶II的转录起始和延伸过程，调控基因的表达。Med24作为Mediator complex的一部分，参与这些过程，并对多种生物学过程产生影响。

在脂肪组织中，Med24与过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）相互作用，促进脂肪分解。Cdo1是一种关键酶，参与牛磺酸合成，研究发现Cdo1能够促进脂肪组织的脂肪分解。在脂肪特异性敲除Cdo1的小鼠中，能量消耗、耐寒性和脂肪分解能力下降，饮食诱导的肥胖（DIO）加剧，脂肪中脂肪分解基因ATGL和HSL的表达减少。相反，白色脂肪特异性过表达ATGL和HSL可以减轻脂肪特异性Cdo1缺乏引起的DIO作用。机制上，Cdo1与PPARγ相互作用，并促进Med24作为Mediator complex的核心亚基募集到ATGL和HSL基因启动子，从而激活其表达。进一步研究表明，转基因过表达Cdo1的小鼠表现出更好的耐寒性，DIO得到改善，脂肪分解能力增强。这揭示了Cdo1在调节脂肪分解中的意外和重要作用[1]。

Med24在精神疾病中也发挥作用。双相情感障碍（BD）是一种遗传性精神疾病，其病因复杂。通过精细定位基因组位点，研究人员发现17个可能与BD相关的基因，其中包括MED24。这些基因在神经传递和神经发育中发挥作用，例如SCN2A、TRANK1、DCLK3、INSYN2B、SYNE1、THSD7A、CACNA1B、TUBBP5、PLCB3、PRDX5、KCNK4、CRTC3、AP001453.3、TRPT1、FKBP2、DNAJC4、RASGRP1、FURIN、FES、DPH1、GSDMB和THRA。这些基因可能成为理解BD生物学机制和治疗潜力的功能实验的候选基因。此外，精细定位效应大小可以提高BD多基因风险评分在多样化人群中的性能[2]。

在癌症中，Med24也发挥作用。ERBB2是一种癌基因，在人类肺癌中频繁发生基因突变和扩增，是肺癌治疗的一个有吸引力的靶点。研究发现，在肺上皮中敲除Pten和Smad4的小鼠模型中，ERBB2的缺失抑制了肺癌的发展。转录组分析显示，ERBB2的缺失抑制了Pten和Smad4缺失诱导的大多数基因的显著变化。与ERBB2相关的人类肺癌基因进一步确定了一些ERBB2下游的基因，这些基因可能在人类和鼠类肺癌中保守。此外，MED24被确定为ERBB2在肺癌发展中的一个关键的致癌靶点。这些结果表明，ERBB2在调节与癌症相关的基因，如MED24，在肺癌发展中的失调是必需的[3]。

在脑肿瘤中，Med24也发挥作用。胶质母细胞瘤（GBM）是一种侵袭性脑肿瘤，尽管在临床治疗方面取得了进展，但仍无法治愈。通过整合来自高通量CRISPR-Cas9筛选研究的数据和机器学习算法，研究人员构建了一个胶质瘤功能网络。该网络显著富集了多种生物学途径，可能在胶质瘤发生中发挥作用。从密集连接的胶质瘤功能模块中，研究人员进一步预测了12个潜在的Wnt/β-catenin信号通路靶向基因，包括AARSD1、HOXB5、ITGA6、LRRC71、MED19、MED24、METTL11B、SMARCB1、SMARCE1、TAF6L、TENT5A和ZNF281。使用这些靶标的Cox回归模型与胶质瘤总生存预后显著相关。此外，TRIB2被确定为GBM样本中胶质瘤恶性细胞的一个标记。这项工作为构建功能网络以识别胶质瘤生物标志物，为临床实践中的诊断和治疗开发提供了新的策略[4]。

在发育过程中，Med24也发挥作用。在果蝇中，蜕皮激素通过转录级联反应触发幼虫组织的快速破坏，最终导致rpr和hid的表达和caspase活化。研究发现，Mdh2和Med24的突变会阻止caspase的切割和幼虫唾液腺细胞的死亡。Mdh2编码一个预测的苹果酸脱氢酶，定位于线粒体。与这一假设功能一致，Mdh2突变体的ATP水平显著降低，并积累了晚期三羧酸循环中间产物，表明细胞死亡缺陷是由于能量产生不足引起的。Med24编码Mediator转录共激活复合物的一个组成部分。然而，Med24突变体唾液腺中关键死亡调节基因的表达是正常的。这项研究揭示了控制果蝇变态过程中幼虫组织破坏的新机制，并为理解类固醇触发的程序性细胞死亡提供了新的方向[5]。

在乳腺发育和乳腺癌细胞生长中，Med24也发挥作用。Mediator复合物亚基MED1对乳腺发育和泌乳至关重要，其通过与雌激素受体（ERs）的直接相互作用，在青春期乳腺发育和腔上皮细胞分化中发挥作用。研究发现，MED1/MED24双杂合子敲除小鼠的乳腺在青春期导管分支过程中出现严重延迟，而单一杂合子缺失的乳腺发育正常。双突变小鼠中，腔和基底细胞的DNA合成受损，ER靶向基因编码E2F1和细胞周期蛋白D1的表达减弱。使用双突变小鼠胚胎成纤维细胞的荧光素酶报告基因分析显示，ER功能的损害具有选择性。各种乳腺癌细胞系表达了大量的MED1、MED24和MED30，而在乳腺癌细胞中降低MED1和MED24的表达导致DNA合成和生长受损。这些结果表明，MED1亚基与包含MED24的Mediator模块之间存在功能通信，这些模块介导雌激素受体功能和正常乳腺上皮细胞以及乳腺癌细胞生长[6]。

在肝细胞癌（HCC）中，Med24也发挥作用。从肝硬化到HCC的病理进展的分子机制尚不清楚。研究发现，在正常肝脏、肝硬化和HCC的组织样本中，通过差异基因表达分析和加权基因共表达网络分析，确定了20个枢纽基因（TOP2A、CDC20、PTTG1、CDCA5、CCNB2、PRC1、KIF20A、SF3B4、HSP90AB1、FOXD2、PLOD3、CCT3、SETDB1、VPS45、SPDL1、RACGAP1、MED24、KIAA0101、ZNF282和USP21）。每个样本使用基因集变异分析（HGSVA）计算了一个枢纽基因集变异分析（HGSVA）分数。随着从肝硬化到HCC的进展，HGSVA分数显著增加，并在两个独立的数据集中得到验证。此外，这个分数可以用作HCC的基于血液的标记，并且是复发无病生存（RFS）和总生存（OS）的独立预后因素。枢纽基因的高表达可能是由低甲基化驱动的。基于20个基因的基因集变异分数可以反映从肝硬化到HCC的病理进展，并且是OS和RFS的独立预后因素[7]。

在HER2阳性乳腺癌中，Med24也发挥作用。尽管已批准几种治疗HER2阳性乳腺癌的药物，但耐药性仍然是一个重大挑战，阻碍了患者的预后。研究发现，基于5个与耐药性相关的基因构建的预测模型，能够显著地指示患者的生存率。此外，通过药物敏感和耐药癌细胞的外显子圈和转录组测序，确定了3个显著的差异表达基因：MED1、MED24和NMD3。其中，MED1在耐药细胞中的表达显著升高，突出了其在介导耐药性中的关键作用。MED1可能成为缓解HER2阳性乳腺癌耐药性的一个有价值的目标[8]。

在视网膜发育中，Med24也发挥作用。转录中介体复合物是转录调控的重要成分，然而，它在发育过程中各个亚基是否具有不同的功能尚不清楚。研究发现，斑马鱼突变m885破坏了中介体复合物的一个亚基Crsp34/Med27。为了探索中介体在视网膜分化的控制中的作用，研究人员采用了另外两个突变来破坏中介体亚基Trap100/Med24和Crsp150/Med14。分析显示，Crsp34/Med27的缺失减少了无长突细胞的数量，但增加了视杆光感受器的数量。相反，Trap100/Med24的缺失减少了视杆光感受器细胞。另一方面，Crsp150/Med14的缺失仅略微减少了多巴胺能无长突细胞，而这些细胞在crsp34(m885)和trap100(lessen)突变体胚胎中都不存在。这些数据提供了Crsp34/Med27在发育过程中具有不同需求的证据。此外，数据还表明，中介体亚基Crsp34/Med27、Trap100/Med24和Crsp150/Med14具有不同的功能，因此，亚基组成的中介体可能有助于控制脊椎动物中枢神经系统的分化[9]。

在转录的早期阶段，Med24也发挥作用。SAGA共激活复合物是真核转录所必需的，由四个不同的模块组成，其中一个模块包含泛素水解酶USP22。在酵母中，USP22的同源物去泛素化H2B，导致Pol II Ser2磷酸化以及随后的转录延伸。与H2B相关的转录作用相反，研究发现人类USP22参与刺激反应性转录的早期阶段，其中USP22对于前起始复合物（PIC）的稳定性是必需的。具体来说，USP22维持长距离增强子-启动子接触，并控制Mediator尾部和通用转录因子（GTFs）在启动子上的加载，而Mediator核心募集是USP22独立的。此外，研究人员确定了Mediator尾部亚基MED16和MED24以及Pol II亚基RBP1作为USP22的潜在非组蛋白底物。总体而言，这些发现定义了人类SAGA在转录最早阶段的作用[10]。

综上所述，Med24作为Mediator complex的核心亚基，参与调控转录过程，并在多种生物学过程中发挥作用，包括脂肪分解、精神疾病、癌症、发育和转录的早期阶段。Med24的研究有助于深入理解转录调控的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。