SMYD2，即SET和MYND结构域包含蛋白2，是一种重要的组蛋白赖氨酸甲基转移酶。它能够将组蛋白H3的赖氨酸4（H3K4）和赖氨酸36（H3K36）进行甲基化，并参与多种非组蛋白的甲基化修饰。SMYD2在多种生理和病理过程中发挥着关键作用，包括细胞分化、发育、代谢和疾病发生。在癌症中，SMYD2的表达水平常常发生异常，并且与多种癌症的发生和发展密切相关。

SMYD2在心血管疾病中也发挥着重要作用。一项研究表明，SMYD2的表达在血清和PDGF-BB诱导的血管平滑肌细胞（VSMCs）中显著升高，并且在颈动脉损伤诱导的内膜增生组织中也有明显的升高。SMYD2的过表达能够促进VSMCs表型转变和颈动脉损伤诱导的内膜增生，而其特异性抑制剂LLY-507或SMYD2敲低则能够显著抑制这些过程。此外，SMYD2的敲低还能够抑制血清反应因子（SRF）靶基因的表达，而SRF的过表达则能够部分逆转SMYD2敲低对VSMCs增殖的抑制作用。HDAC3与SRF直接相互作用并去乙酰化SRF，从而增强SRF在VSMCs中的转录活性。SMYD2通过在HDAC3启动子上进行三甲基化H3K36来促进HDAC3的表达。RGFP966，一种HDAC3的特异性抑制剂，不仅能够抵消SMYD2过表达对VSMCs的促增殖作用，还能够抑制颈动脉损伤诱导的内膜增生。HDAC3部分消除了SMYD2敲低对VSMCs增殖的抑制作用，且这种作用依赖于其脱乙酰酶活性。这些结果表明，SMYD2-HDAC3-SRF轴构成了一个新颖且关键的表观遗传机制，调节VSMCs表型转变和内膜增生[1]。

SMYD2还在DNA损伤修复（DDR）中发挥着重要作用。研究表明，SMYD2在非同源末端连接修复（NHEJ）中起着关键作用，驱动肿瘤细胞对放射治疗的适应性。SMYD2在DNA损伤后会被动员到染色质上，并在Ku70的赖氨酸-74、赖氨酸-516和赖氨酸-539位点上甲基化，从而增加Ku70/Ku80/DNA-PKcs复合物的招募。SMYD2的敲低或其抑制剂AZ505会导致持续的DNA损伤和不适当的修复，进而导致细胞质DNA的积累和cGAS-STING通路的激活，最终通过浸润和激活细胞毒性CD8+ T细胞来触发抗肿瘤免疫[2]。

此外，SMYD2还在白血病的发生发展中发挥着重要作用。研究发现，SMYD2蛋白（Set-和Mynd结构域包含蛋白2）是一种甲基转移酶，能够修饰组蛋白和非细胞质蛋白。SMYD2在多种癌症类型中过表达，并且在肿瘤发展中起着限制作用。通过使用基因敲除小鼠模型，研究发现SMYD2和相关的蛋白SMYD3对于正常发育是必需的。SMYD2的缺失并没有影响造血，但是能够延缓由MLL-AF9诱导的白血病的发展。SMYD2缺失的白血病细胞在体外或体内都表现出相对于野生型细胞的竞争劣势。SMYD2基因能够被致癌转录因子Myc直接激活，无论是在MLL-AF9诱导的白血病中，还是在Myc诱导的淋巴瘤中，或者在成纤维细胞中。然而，与白血病不同，淋巴瘤的发展并不依赖于SMYD2。这些数据表明，SMYD2在AML中起着关键的下游作用[3]。

SMYD2还与前列腺癌（PCa）的进展和去势抵抗性前列腺癌（CRPC）对药物治疗的耐药性有关。研究表明，SMYD2的表达在PCa组织和细胞系中显著上调。高SMYD2表达预示着患者CRPC-free生存和总生存率较差。SMYD2的敲低能够显著抑制22Rv1和C4-2细胞的增殖、迁移、侵袭和上皮-间质转化（EMT）潜力。相反，SMYD2的过表达则促进了这些细胞的行为。机制上，SMYD2通过甲基化和磷酸化ARs来影响AR的泛素化和蛋白酶体降解，进而改变CRPC细胞中的AR转录组。重要的是，SMYD2抑制剂AZ505与恩扎鲁胺在CRPC细胞和小鼠模型中具有协同治疗作用；此外，它还能够使耐药的CRPC细胞重新对恩扎鲁胺敏感。这些发现表明，SMYD2通过增强ARs的甲基化和磷酸化来影响AR的泛素化和蛋白酶体降解，从而调节CRPC细胞对恩扎鲁胺的耐药性，说明SMYD2是PCa中的一个重要致癌基因，是CRPC的理想治疗靶点[4]。

综上所述，SMYD2是一种重要的组蛋白赖氨酸甲基转移酶，参与多种生理和病理过程，包括细胞分化、发育、代谢和疾病发生。SMYD2在癌症和心血管疾病中发挥着重要作用，并且与多种癌症的发生和发展密切相关。因此，SMYD2是一个很有潜力的治疗靶点，对于疾病的治疗和预防具有重要意义。