Tbl1x,也称为Transducin β-like 1 X-linked,是一种重要的蛋白质,属于TBL1家族成员。TBL1X在多种生物学过程中发挥着关键作用,包括转录调控、细胞迁移和肿瘤发生发展等。TBL1X是NCOR1/SMRT核心pressor复合物的组成部分,参与调节多种转录因子和信号通路,如SMRT/NCOR/BCL6复合物、Wnt/β-catenin和NF-κB信号通路。此外,TBL1X还通过调节蛋白质合成和降解等机制参与转录后调控。
在肿瘤研究中,TBL1X和其同源蛋白TBL1XR1在多种实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤中被发现过度表达,并与不良预后相关。TBL1X通过调节多种转录因子和信号通路,如SMRT/NCOR/BCL6复合物、Wnt/β-catenin和NF-κB信号通路,参与肿瘤的发生和发展。例如,在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中,TBL1X的基因敲低和tegavivint(一种针对TBL1X N-端结构域的小分子药物)的治疗可以降低关键癌蛋白的表达,并通过Skp1/Cul1/F-box(SCF)/TBL1X超复合物促进其蛋白酶体降解。然而,由于TBL1X在癌症中控制多种致癌信号通路,tegavivint治疗可能导致药物耐药性,因此需要联合治疗策略[1]。
在甲状腺激素研究中,TBL1X的突变与X连锁先天性中枢性甲状腺功能减退症和听力丧失相关。TBL1X是甲状腺激素受体-corepressor复合物的一部分,参与调节甲状腺激素(TH)的作用。研究表明,TBL1X的突变会影响TH调节的基因表达,导致甲状腺激素水平异常和甲状腺功能减退症。例如,在人类肝细胞模型中,TBL1X的下调和TBL1X N365Y突变会影响TH调节的基因表达,包括KLF9、CPT1A、PCK1和DIO1等基因的表达[2,4]。
此外,TBL1X还与细胞迁移和肿瘤转移相关。在鼻咽癌(NPC)中,TBL1X的表达与TNM分期和转移相关,并且高表达TBL1X的患者预后较差。研究表明,TBL1X通过与TCF4相互作用,激活Flot2表达,并通过Flot2促进NPC细胞迁移和侵袭。此外,Flot2通过上调c-myc的表达增加TBL1X的表达,形成正反馈循环,促进NPC转移[3]。
在肝细胞癌(HCC)中,PPM1G介导的TBL1X mRNA选择性剪接促进了细胞迁移。研究表明,PPM1G过表达可以导致TBL1X-S选择性剪接本的增加,并且TBL1X-S可以与ZEB1相互作用,抑制CDH1转录,从而加速上皮-间质转化(EMT)过程,促进HCC转移[5]。
综上所述,TBL1X是一种重要的蛋白质,参与调节转录、细胞迁移和肿瘤发生发展等生物学过程。TBL1X的突变与甲状腺功能减退症和听力丧失相关,并且TBL1X在肿瘤中过度表达,与不良预后相关。此外,TBL1X还与细胞迁移和肿瘤转移相关,为肿瘤治疗提供了新的思路和策略。
参考文献:
1. Pray, Betsy A, Youssef, Youssef, Alinari, Lapo. 2022. TBL1X: At the crossroads of transcriptional and posttranscriptional regulation. In Experimental hematology, 116, 18-25. doi:10.1016/j.exphem.2022.09.006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36206873/
2. Hu, Yalan, Soares De Oliveira, Lorraine, Falize, Kim, Bruinstroop, Eveline, Boelen, Anita. 2024. Disturbed function of TBL1X has a differential effect on T3-regulated gene expression in two human liver cell models. In European thyroid journal, 13, . doi:10.1530/ETJ-24-0162. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39316725/
3. Xu, Hongjuan, Yan, Xuejun, Zhu, Hecheng, Jiang, Xingjun, Ren, Caiping. 2022. TBL1X and Flot2 form a positive feedback loop to promote metastasis in nasopharyngeal carcinoma. In International journal of biological sciences, 18, 1134-1149. doi:10.7150/ijbs.68091. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35173544/
4. Heinen, Charlotte A, Losekoot, Monique, Sun, Yu, Fliers, Eric, van Trotsenburg, A S Paul. 2016. Mutations in TBL1X Are Associated With Central Hypothyroidism. In The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 101, 4564-4573. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27603907/
5. Hu, Liling, Shi, Xinyu, Yuan, Xiaoyi, Su, Shu-Guang, Zhang, Chris Zhiyi. 2024. PPM1G-mediated TBL1X mRNA splicing promotes cell migration in hepatocellular carcinoma. In Cancer science, 116, 67-80. doi:10.1111/cas.16372. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39462759/