基因TAL1，也称为SCL/TCL5，是螺旋-环-螺旋家族转录因子成员之一。最初因其在肿瘤特异性染色体易位中的作用而被发现，TAL1基因的过表达是人类T细胞白血病中最常见的分子异常。转基因模型已经证明，在T细胞谱系中过表达TAL1能够引起恶性转化。基因靶向实验表明，TAL1基因对小鼠原始造血的发育至关重要，并且对于所有成人造血谱系的生成也是必需的。生化研究已经发现一些与TAL1相互作用的蛋白质，这有助于阐明TAL1在白血病发生和造血发育中的作用机制[1]。

TAL1在红系分化中发挥中心作用，并有助于在祖细胞和红系细胞中形成独特的基因调控复合物。TAL1/E47异源二聚体与转录因子GATA结合因子1和2（GATA1/2）、共因子LIM结构域只有1和2（LMO1/2）以及LIM结构域结合蛋白1（LDB1）结合，形成核心TAL1复合物。此外，TAL1与RUNX1和KLF1等其他转录因子的细胞类型依赖性相互作用也得到证实。TAL1的活性还受到TAL1异构体形成、翻译后修饰（PTMs）和microRNAs的调节。在正常造血中，特别是红系生成中，TAL1的功能已被详细描述[2]。

CRISPR/dCas9基的增强子靶向表观遗传编辑系统enCRISPRa和enCRISPRi已被开发出来，用于在原位和体内高效分析增强子功能。这些系统通过重写sgRNA靶向增强子和相关基因的增强子相关染色质修饰，可以调节基因转录，重塑局部的表观遗传景观。在异种移植中，enCRISPRa对致癌性TAL1超级增强子的特异性靶向可以调节TAL1表达和癌症进展。使用enCRISPRi敲入小鼠进行的单或多位点增强子特异性增强子扰动为造血过程中发育增强子的谱系限制性必需性提供了体内证据[3]。

TAL1（也称为SCL）在超过40%的人类T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）中表达。TAL1编码一种碱性螺旋-环-螺旋转录因子，可以在T细胞白血病发生过程中干扰E2A和HEB的转录活性；然而，TAL1直接激活的致癌途径尚未被表征。研究发现，在人类TAL1表达的T-ALL细胞系中，TAL1直接激活NKX3.1，一个在前列腺干细胞维持中必需的肿瘤抑制基因。在人类T-ALL细胞系中，NKX3.1基因的激活是由TAL1-LMO-Ldb1复合物介导的，该复合物被结合到NKX3.1基因启动子调控序列上的GATA-3招募。TAL1诱导的NKX3.1激活与HP1-α结合的抑制和NKX3.1基因启动子上染色质的开放有关。NKX3.1对于T-ALL的增殖是必需的，可以在TAL1敲低细胞中部分恢复增殖，并直接调节miR-17-92。在原发人类TAL1表达的白血病细胞中，NKX3.1基因的表达独立于Notch通路，其失活会损害增殖。最后，TAL1或NKX3.1敲低消除了人类T-ALL细胞在小鼠中有效诱导白血病发展的能力。这些结果表明，NKX3.1的肿瘤抑制或致癌活性取决于组织表达[4]。

TAL1是T-ALL中最常失调的基因之一，大约50%的T-ALL病例中过表达。TAL1过表达的一个分子机制是TAL1启动子上游区域异常突变，引入MYB转录因子的结合基序。MYB在此位置的结合形成了一个5' TAL1超级增强子（SE），导致TAL1的异常表达，并与不良的临床结果相关。尽管靶向TAL1被认为是一种有吸引力的T-ALL治疗方法，但直接抑制转录因子具有挑战性。研究表明，KLF4，一种在白血病细胞中已知的肿瘤抑制因子，可以抑制T-ALL细胞中SE驱动的TAL1表达。机制上，KLF4通过直接结合到其启动子下调MYB表达，并抑制5' TAL1 SE的形成。此外，发现APTO-253，一种KLF4的小分子诱导剂，通过靶向SE驱动的TAL1表达在T-ALL细胞中发挥抗白血病作用。这些结果表明，诱导KLF4是控制TAL1表达的一个有希望的策略，可能是T-ALL患者的一种新型治疗方法[5]。

TAL1/SCL是急性白血病中异常表达的致癌转录因子的一个典型例子，由于调节元件的替换而引起。这个基因也被认为是对造血至关重要的调节因子。TAL1表达在谱系和阶段特异性方式上严格调节。这种精确控制对于转录程序的切换至关重要。在未成熟的胸腺细胞中TAL1的异常表达导致了一系列协调一致的下游事件，影响不同的细胞机制，导致致命的后果，即T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）。在这篇文章中，将讨论TAL1在正常造血和T细胞白血病发生中控制的转录调控网络和下游靶基因，包括蛋白编码基因和非编码RNA[6]。

在造血细胞发育过程中，转录程序以谱系和阶段特异性方式严格调节，需要一系列转录因子以级联或循环的方式工作，还需要与微环境中的非造血细胞相互作用。转录程序的破坏改变了细胞状态，可能导致细胞获得遗传异常。早期研究表明，促进细胞分化的蛋白质通常作为肿瘤抑制因子，而那些抑制这些蛋白质的蛋白质在急性白血病背景下作为致癌基因。T-ALL是一个恶性疾病，其特征是未成熟胸腺细胞的克隆性增殖。尽管T-ALL中观察到的遗传异常数量相对较少，但这些异常对于白血病发生至关重要。T-ALL中的许多致癌基因和肿瘤抑制因子是转录因子，这些因子对正常造血是必需的。T-ALL中的转化过程是高效和协调一致的；致癌基因破坏了指导T细胞分化的转录程序，并利用其作为造血中的主转录因子的固有能力。这种转录程序的不平衡是T-ALL分子发病机制的一个主要决定因素。在这篇综述中，我们将重点讨论致癌转录因子TAL1和肿瘤抑制因子E蛋白，并讨论T-ALL中的恶性细胞状态、转录回路和分子异常的后果[7]。

使用水疱性口炎病毒糖蛋白假型慢病毒载体进行的TAL1/SCL基因转导刺激了来自普通狨猴（Callithrix jacchus）胚胎干细胞的造血细胞高效分化。我们报道了使用泡状口炎病毒糖蛋白假型慢病毒载体进行的外源基因转移后，普通狨猴（CM）（Callithrix jacchus）胚胎干细胞（ESC）在体外分化为造血细胞。我们将造血基因，包括tal1/scl、gata1、gata2、hoxB4和lhx2，转导到CM ESCs中。通过免疫化学和形态学分析，我们证明tal1/scl的过表达，而不是其他基因，显著增加了CM ESCs的造血，导致多种血细胞谱系。此外，流式细胞术分析表明，CD34，一个造血干细胞/祖细胞标记物，在tal1/scl过表达的胚胎体细胞中高度表达。从三个独立的CM ESC系中获得了类似的结果。这些结果表明，将外源tal1/scl cDNA转导到ESC中是一种有希望的方法，可以诱导CM ESCs有效地分化为造血干细胞/祖细胞[8]。

TAL1由于染色体重排导致STIL-TAL1融合基因的形成或由于非编码突变导致新的增强子驱动TAL1表达而在大约30%的T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）中异常表达。对T-ALL病例的序列数据进行分析表明，TAL1表达与PI3K-AKT通路的激活突变之间存在显著关联。使用同基因的体外前T细胞培养和体内白血病模型研究了TAL1的致癌功能和PI3K-AKT通路激活的可能的协同作用。发现TAL1本身抑制T细胞生长，部分是通过影响凋亡基因，而与AKT通路激活相结合则减少了凋亡，并强烈驱动体外细胞增殖和体内白血病发展。因此，发现TAL1+AKTE17K转化细胞比AKTE17K转化细胞对PI3K-AKT通路抑制更为敏感，这与TAL1在未激活PI3K-AKT信号传导的情况下具有负作用有关。还发现，TAL1和PI3K-AKT信号传导都增加了T细胞中的DNA修复特征，导致PARP和PI3K-AKT通路抑制之间的协同作用。总之，已经开发了一个由TAL1+AKTE17K驱动的T-ALL发展的新型小鼠模型，并确定了这些白血病细胞对PI3K-AKT和PARP抑制剂的易感性[9]。

综上所述，基因TAL1在正常和恶性造血中发挥重要作用。TAL1的过表达是T-ALL中最常见的分子异常，它能够引起恶性转化并促进白血病的发展。TAL1的活性受到多种因素的调节，包括与其他转录因子的相互作用和翻译后修饰。TAL1的异常表达和功能失调与多种白血病的发生和发展密切相关。因此，深入研究TAL1的功能和调节机制对于开发新的白血病治疗方法具有重要意义。