Zfyve26,也称为SPASTIZIN,是一种编码含有FYVE结构域的蛋白质的基因,位于人类染色体14q22-q24。该基因的突变与遗传性痉挛性截瘫15型(HSP15)相关,这是一种常染色体隐性遗传的神经退行性疾病。SPASTIZIN蛋白被认为与内溶酶体系统的功能有关,并在神经元的发育和维持中发挥作用。
HSP是一组以腿部痉挛和无力为特征的神经退行性疾病,其病因和临床表现具有高度异质性。SPG15是HSP的一种亚型,患者通常在儿童早期出现认知障碍,随后在第二和第三个十年出现步态障碍和痉挛。SPG15患者的脑部MRI通常显示薄胼胝体(TCC)和白质高信号强度。Zfyve26基因的突变导致SPASTIZIN蛋白功能异常或缺失,进而影响内溶酶体系统的膜转运和功能,导致神经元退行性变[1]。
研究发现,携带不同Zfyve26突变的细胞(如成纤维细胞和淋巴细胞)表现出自噬体成熟缺陷,表现为未成熟的自噬体积累、MAP1LC3B-II和SQSTM1/p62水平升高。这些发现表明Zfyve26是自噬体成熟的关键决定因素,当该蛋白缺陷或缺失时,自噬体成熟会受到影响。在初级神经元中的复制实验也支持了自噬体成熟缺陷与SPG15相关神经退行性变的相关性[1]。
此外,Zfyve26基因的突变已被发现在多个国家和地区的患者中出现,包括意大利、中国、沙特阿拉伯、巴基斯坦等。这些突变包括点突变、缺失突变和插入突变等,导致SPASTIZIN蛋白的氨基酸序列发生改变,从而影响其功能和稳定性[2,3,4,5,8]。
为了深入研究Zfyve26基因的功能和SPG15的发病机制,研究人员构建了Zfyve26基因敲除小鼠模型。研究发现,Zfyve26基因敲除小鼠表现出晚发性痉挛性截瘫和共济失调,这与SPG15患者的临床表现相似。形态学分析显示,敲除小鼠的皮质运动神经元和齿状核细胞逐渐丧失,并伴随着大量内质网包裹的沉积物在神经元内积累,这些沉积物与溶酶体标记物Lamp1共染色。脑组织分析显示,敲除小鼠的脑组织中溶酶体酶水平升高,进一步支持了溶酶体功能的改变。因此,SPG15的发病机制可能与内溶酶体膜转运缺陷有关,导致溶酶体功能异常,最终导致神经元退行性变[6]。
此外,研究人员还在斑马鱼中构建了spastizin模型,以模拟SPG15的病理生理学。研究发现,斑马鱼中Spastizin蛋白的显著减少导致大型运动神经元的退化,并伴随着脊髓中的轴突脱髓鞘和运动障碍。这些发现表明,Spastizin蛋白的减少会影响轴突的完整性和髓鞘,最终导致HSP的病理生理学[7]。
综上所述,Zfyve26基因编码的SPASTIZIN蛋白在神经元发育和维持中发挥重要作用,其突变与遗传性痉挛性截瘫15型(HSP15)相关。SPASTIZIN蛋白的异常或缺失会影响内溶酶体系统的膜转运和功能,导致神经元退行性变。未来需要进一步研究Zfyve26基因的生物学功能和SPG15的发病机制,为HSP的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
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