Ado,即腺苷(Adenosine),是一种在生物体内广泛存在的核苷,由腺嘌呤和核糖组成,是腺嘌呤核苷酸(如ATP)的前体。Ado在细胞代谢中起着重要作用,参与能量代谢、信号传导和DNA修复等过程。近年来,Ado及其相关代谢途径在多种疾病的发生发展中受到了广泛关注,包括肿瘤、炎症和神经退行性疾病等。
在肿瘤领域,Ado的代谢途径与肿瘤微环境(TME)的形成密切相关。ENPP1(ecto-nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase)是一种参与Ado代谢的酶,其在局部复发和肿瘤转移中常过度表达,与不良预后和生存率相关。ENPP1通过调节ATP/Ado的平衡,促进免疫抑制性TME的形成,并与STING通路相互作用,抑制免疫应答。因此,ENPP1成为了一种潜在的抗肿瘤免疫治疗靶点。研究表明,ENPP1抑制剂能够增强抗肿瘤免疫反应,并与其他治疗方法如免疫检查点阻断、STING激活和放疗等联合使用,以提高治疗效果[1]。
在乳腺癌治疗中,Ado衍生的药物Ado-trastuzumab emtansine(T-DM1)是一种针对HER2阳性乳腺癌的抗体-药物偶联物(ADCs),已被FDA批准用于治疗HER2阳性乳腺癌。T-DM1通过结合HER2受体,阻断HER2信号通路,并释放化疗药物DM1,发挥抗肿瘤作用。然而,T-DM1的耐药性仍然是一个挑战。研究表明,T-DM1的耐药机制与药物构型的代谢、细胞杀伤的抑制和HER2信号通路的功能障碍有关[2]。为了克服T-DM1的耐药性,研究者们正在开发第二代抗HER2 ADCs,使用不同的连接物和药物载荷,以提高治疗效果[3]。
此外,Ado在急性髓系白血病(AML)的治疗中也显示出潜在的应用价值。研究表明,8-氯腺苷(8-Cl-Ado)是一种核苷类似物,能够抑制AML细胞和白血病干细胞(LSCs)的生长。8-Cl-Ado通过与BCL-2抑制剂venetoclax(VEN)联合使用,能够协同抑制AML细胞的生长,延长AML小鼠模型的生存时间。研究表明,LSCs依赖于氨基酸驱动和/或脂肪酸氧化(FAO)驱动的氧化磷酸化(OXPHOS)来维持生存。VEN能够抑制LSCs的OXPHOS,而8-Cl-Ado能够抑制FAO,从而协同抑制AML细胞的代谢和生长[4]。
综上所述,Ado及其相关代谢途径在肿瘤、炎症和神经退行性疾病等多种疾病的发生发展中发挥着重要作用。Ado的代谢途径与肿瘤微环境形成、乳腺癌治疗和AML治疗密切相关。Ado的衍生物和抑制剂在抗肿瘤治疗中展现出潜在的应用价值,为疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略。
参考文献:
1. Ruiz-Fernández de Córdoba, Borja, Martínez-Monge, Rafael, Lecanda, Fernando. . ENPP1 Immunobiology as a Therapeutic Target. In Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 29, 2184-2193. doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-1681. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36719675/
2. Hunter, Francis W, Barker, Hilary R, Lipert, Barbara, Sotiriou, Christos, Jamieson, Stephen M F. 2019. Mechanisms of resistance to trastuzumab emtansine (T-DM1) in HER2-positive breast cancer. In British journal of cancer, 122, 603-612. doi:10.1038/s41416-019-0635-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31839676/
3. Najjar, Mariana K, Manore, Sara G, Regua, Angelina T, Lo, Hui-Wen. 2022. Antibody-Drug Conjugates for the Treatment of HER2-Positive Breast Cancer. In Genes, 13, . doi:10.3390/genes13112065. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36360302/
4. Buettner, Ralf, Nguyen, Le Xuan Truong, Morales, Corey, Marcucci, Guido, Rosen, Steven T. 2021. Targeting the metabolic vulnerability of acute myeloid leukemia blasts with a combination of venetoclax and 8-chloro-adenosine. In Journal of hematology & oncology, 14, 70. doi:10.1186/s13045-021-01076-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33902674/