ALKBH1,也称为AlkB同源物1,是一种关键的RNA脱甲基酶,在人类细胞中发挥着重要作用。它参与调控多种细胞过程,包括RNA修饰、DNA修饰和蛋白质翻译。ALKBH1不仅与多种生物学过程相关,还与多种人类疾病的发生和发展密切相关。本文将基于相关研究,对ALKBH1的功能和作用进行综述。
首先,ALKBH1是一种tRNA脱甲基酶,它通过介导tRNA中N1-甲基腺苷(m1A)的脱甲基化来调节蛋白质合成。研究发现,ALKBH1催化tRNA的脱甲基化会导致翻译起始的减弱和tRNA在蛋白质合成中的使用减少。这一过程是动态的,并且会响应葡萄糖的可用性来影响翻译。此外,ALKBH1还参与了DNA N6-甲基腺嘌呤(6mA)的脱甲基化。在慢性肾脏疾病(CKD)中,ALKBH1的表达上调导致6mA水平的降低,进而促进血管钙化(VC)的发生。研究发现,ALKBH1通过脱甲基化DNA 6mA修饰,促进八聚体结合转录因子4(Oct4)与骨形态发生蛋白2(BMP2)启动子的结合,并激活BMP2的转录。这导致了血管平滑肌细胞(VSMCs)的成骨性重编程和VC的进展[1]。
除了tRNA和DNA的修饰,ALKBH1还与RNA的其他修饰有关。研究发现,ALKBH1与RNA 5-甲基胞嘧啶(m5C)的动态调节有关。m5C是一种普遍存在于RNA上的表观遗传修饰,参与调控RNA的代谢和功能。ALKBH1作为m5C的脱甲基酶,参与了m5C的动态调节,并与多种RNA代谢过程相关,包括mRNA输出、RNA稳定性和翻译。此外,ALKBH1还与多种人类疾病的发生和发展密切相关。研究发现,ALKBH1的基因多态性与胃癌的易感性相关。在胃癌患者中,ALKBH1的表达上调,并且与患者的生存率降低相关。研究发现,ALKBH1通过脱甲基化DNA 6mA修饰,抑制NRF1的结合能力,从而抑制AMPK信号通路,导致代谢向Warburg效应转变,促进胃癌的发生。此外,ALKBH1还与肿瘤相关巨噬细胞的浸润相关。研究发现,ALKBH1的表达上调与胃癌的进展和不良预后相关。ALKBH1通过调节m6A RNA脱甲基化,影响肿瘤免疫微环境,并促进胃癌的发生和发展[2][3]。
ALKBH1还与病毒的复制有关。研究发现,登革病毒通过劫持宿主的tRNA表观遗传组来促进病毒蛋白的表达,而ALKBH1作为tRNA修饰的脱甲基酶,在登革病毒感染中发挥宿主限制因子的作用。研究发现,ALKBH1和其tRNA产物5-甲酰胞嘧啶(f5C)和2'-O-甲基-5-甲酰胞嘧啶(f5Cm)在登革病毒感染早期被减少。ALKBH1敲低模拟了病毒感染,导致感染期间病毒NS3蛋白水平升高,而ALKBH1过表达则降低了NS3水平和病毒复制,并增加了f5C和f5Cm。此外,ALKBH1还与肺癌的发生和发展有关。研究发现,ALKBH1在肺癌组织和细胞中的表达水平上调。ALKBH1的敲低抑制了肺癌细胞的侵袭和迁移能力,而其过表达则促进了这些能力。此外,ALKBH1的晶体结构揭示了其N端结构域与核心催化结构域紧密接触,可能负责识别核酸底物[4][5]。
综上所述,ALKBH1是一种关键的RNA脱甲基酶,参与调控多种细胞过程,包括RNA修饰、DNA修饰和蛋白质翻译。ALKBH1在多种生物学过程中发挥重要作用,并与多种人类疾病的发生和发展密切相关。因此,深入研究ALKBH1的功能和作用机制,对于理解RNA表观遗传修饰的生物学功能和疾病发生机制具有重要意义,并为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Ouyang, Liu, Su, Xiaoyan, Li, Wenxin, Chen, Jie, Huang, Hui. . ALKBH1-demethylated DNA N6-methyladenine modification triggers vascular calcification via osteogenic reprogramming in chronic kidney disease. In The Journal of clinical investigation, 131, . doi:10.1172/JCI146985. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34003800/
2. Li, Yue, Zhou, Dalei, Liu, Qing, Ye, Zulu, He, Caiyun. 2022. Gene Polymorphisms of m6A Erasers FTO and ALKBH1 Associated with Susceptibility to Gastric Cancer. In Pharmacogenomics and personalized medicine, 15, 547-559. doi:10.2147/PGPM.S360912. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35669943/
3. Chang, Renin, Tsui, Kuan-Hao, Pan, Li-Fei, Li, Chia-Jung. 2024. Spatial and single-cell analyses uncover links between ALKBH1 and tumor-associated macrophages in gastric cancer. In Cancer cell international, 24, 57. doi:10.1186/s12935-024-03232-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38317214/
4. Chan, Cheryl, Kwan Sze, Newman Siu, Suzuki, Yuka, Begley, Thomas J, Dedon, Peter C. 2023. Dengue virus exploits the host tRNA epitranscriptome to promote viral replication. In bioRxiv : the preprint server for biology, , . doi:10.1101/2023.11.05.565734. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37986976/
5. Li, Hong, Zhang, Ying, Guo, Yajuan, Xie, Wei, Wang, Caiyan. 2020. ALKBH1 promotes lung cancer by regulating m6A RNA demethylation. In Biochemical pharmacology, 189, 114284. doi:10.1016/j.bcp.2020.114284. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33068553/