Akr1d1基因编码Δ(4)-3-酮甾醇5β-还原酶,这是一种在胆汁酸生物合成中发挥关键作用的醛酮还原酶超家族成员。胆汁酸是重要的生理活性分子,参与脂质消化、吸收和代谢,以及在胆固醇稳态调节和胆结石形成中发挥重要作用。Akr1d1基因的表达主要在肝脏,同时也在睾丸中有所表达。
Akr1d1基因的突变会导致5β-还原酶缺乏症,这是一种常染色体隐性遗传病,患者表现为新生儿肝炎和胆汁淤积。胆汁酸合成过程中,Akr1d1基因编码的5β-还原酶负责将C19-C27甾醇系列中的所有5β-二氢甾醇转化为5β-还原甾醇,这些5β-还原甾醇是胆汁酸的前体。因此,Akr1d1基因的突变会导致胆汁酸合成受阻,进而引发一系列的代谢和生理问题。
治疗5β-还原酶缺乏症的主要方法是补充胆汁酸,例如熊去氧胆酸(UDCA)和鹅去氧胆酸(CDCA)。CDCA在治疗Akr1d1基因突变引起的胆汁酸合成缺陷方面显示出更好的效果。例如,一项病例报告显示,一个患有新型错义突变的Akr1d1基因的婴儿,通过早期充足的CDCA补充治疗,症状和实验室指标得到了改善[1]。此外,Akr1d1基因的缺失会导致肝脏和脂肪组织中的脂质积累减少,胰岛素敏感性增加,但伴有高三酰甘油血症和肌肉内三酰甘油增加,这种表型具有性别依赖性[2]。
Akr1d1基因的表达和活性受到多种因素的调节,包括甾体激素和胆汁酸受体。例如,一项研究表明,在人类肝细胞中,糖皮质激素可以通过调节Akr1d1基因的表达和活性来调节糖皮质激素的可用性和作用[3]。此外,Akr1d1基因的表达在非酒精性脂肪肝病(NAFLD)中下调,这表明Akr1d1基因可能参与了NAFLD的发病机制[4]。
Akr1d1基因的突变和表达异常与多种疾病的发生和发展密切相关,包括新生儿肝炎、胆汁淤积、胰岛素抵抗和非酒精性脂肪肝病。深入研究Akr1d1基因的功能和调控机制,有助于揭示这些疾病的发病机制,并为开发新的治疗方法提供理论依据。
参考文献:
1. Wang, Hui-Hui, Wen, Fei-Qiu, Dai, Dong-Ling, Liu, Si-Xi, Yang, Qing-Hua. . Infant cholestasis patient with a novel missense mutation in the AKR1D1 gene successfully treated by early adequate supplementation with chenodeoxycholic acid: A case report and review of the literature. In World journal of gastroenterology, 24, 4086-4092. doi:10.3748/wjg.v24.i35.4086. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30254413/
2. Gathercole, Laura L, Nikolaou, Nikolaos, Harris, Shelley E, Cox, Roger D, Tomlinson, Jeremy W. 2022. AKR1D1 knockout mice develop a sex-dependent metabolic phenotype. In The Journal of endocrinology, 253, 97-113. doi:10.1530/JOE-21-0280. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35318963/
3. Nikolaou, Nikolaos, Gathercole, Laura L, Kirkwood, Lucy, Hodson, Leanne, Tomlinson, Jeremy W. 2019. AKR1D1 regulates glucocorticoid availability and glucocorticoid receptor activation in human hepatoma cells. In The Journal of steroid biochemistry and molecular biology, 189, 218-227. doi:10.1016/j.jsbmb.2019.02.002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30769091/
4. Nikolaou, Nikolaos, Gathercole, Laura L, Marchand, Lea, Hodson, Leanne, Tomlinson, Jeremy W. 2019. AKR1D1 is a novel regulator of metabolic phenotype in human hepatocytes and is dysregulated in non-alcoholic fatty liver disease. In Metabolism: clinical and experimental, 99, 67-80. doi:10.1016/j.metabol.2019.153947. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31330134/