基因Alg11是编码一种称为Alg11蛋白的基因,该蛋白在细胞内负责N-连接糖基化的关键步骤。N-连接糖基化是蛋白质翻译后修饰的一种形式,对蛋白质的正确折叠、稳定性、定位和功能至关重要。Alg11蛋白在细胞内质网的细胞质侧发挥作用,负责在核心寡糖Man5GlcNAc2-PP-dolichol上添加末端α1,2-Man残基,这是N-连接糖基化过程的一个重要中间体[2]。Alg11蛋白是一种63.1 kDa的膜蛋白,与多种生物中的同源蛋白具有高度保守性,包括裂殖酵母、线虫、果蝇和植物。此外,Alg11蛋白还与另一个称为Alg2p的蛋白具有相似性,Alg2p负责将第三个甘露糖残基添加到核心寡糖上。所有这些Alg11相关蛋白都共享一个23个氨基酸的序列,该序列在从细菌到人类超过60种蛋白质中发现,这些蛋白质的功能与糖代谢有关,这表明这个序列可能是一个潜在的糖核苷酸结合基序[2]。
Alg11基因突变会导致一种称为ALG11-CDG(先天性糖基化障碍)的罕见遗传代谢疾病,这是一种常染色体隐性遗传病,涉及多个系统,尤其影响神经系统,表现为癫痫和神经运动发育迟缓等症状。ALG11-CDG患者可能出现轴性低张力、药物难治性肌阵挛性癫痫、小头畸形和耳聋等症状。脑磁共振成像(MRI)显示进行性脑萎缩、髓鞘形成不足和胼胝体发育不全等特征[1]。ALG11-CDG患者的成纤维细胞合成截短的糖链前体结构,这与ALG11-CDG一致,同时显示出一种新的生物标志物GP130的低糖基化。此外,一些ALG11-CDG患者可能表现出正常的转铁蛋白糖基化谱,这是以前在ALG11-CDG患者中未曾报道过的特征[3]。这些发现不仅扩大了ALG11-CDG的临床和突变谱,也强调了全外显子测序(WES)作为确定分子诊断的一线遗传测试的重要性[6]。
除了在人类疾病中的作用外,Alg11基因及其相关蛋白在基础生物学研究中也具有重要意义。例如,Alg11基因在酵母中被用作研究N-连接糖基化途径的工具[2]。Alg11基因的缺失会导致酵母生长不良和温度敏感性致死。此外,Alg11基因在解决海绵动物系统发育关系方面也显示出其价值,作为一种新的分子标记,其在海绵动物系统发育分析中的表现似乎优于广泛使用的线粒体COI标记[4]。
Alg11-CDG的治疗策略也在不断发展中。例如,研究发现脂质体封装的甘露糖-1-磷酸疗法可以改善不同先天性糖基化障碍中的整体N-糖基化。这项研究表明,GLM101治疗可以克服糖基化途径中的遗传障碍,并可能成为治疗具有早期蛋白质N-糖基化缺陷的CDG的潜在疗法[5]。
综上所述,基因Alg11及其编码的Alg11蛋白在N-连接糖基化途径中发挥着至关重要的作用。Alg11基因突变导致ALG11-CDG,这是一种影响多系统的罕见遗传代谢疾病,尤其影响神经系统。Alg11基因在基础生物学研究中具有重要意义,并且正在成为治疗相关疾病的潜在靶点。
参考文献:
1. Erdal, Ayşenur Engin, Ceylan, Ahmet Cevdet, Gücüyener, Kıvılcım, Kıreker Köylü, Oya, Kasapkara, Çiğdem Seher. 2023. ALG11-CDG: novel variant and review of the literature. In Journal of pediatric endocrinology & metabolism : JPEM, 36, 409-413. doi:10.1515/jpem-2022-0480. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36843332/
2. Cipollo, J F, Trimble, R B, Chi, J H, Yan, Q, Dean, N. 2001. The yeast ALG11 gene specifies addition of the terminal alpha 1,2-Man to the Man5GlcNAc2-PP-dolichol N-glycosylation intermediate formed on the cytosolic side of the endoplasmic reticulum. In The Journal of biological chemistry, 276, 21828-40. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11278778/
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4. Belinky, Frida, Szitenberg, Amir, Goldfarb, Itay, Ilan, Micha, Huchon, Dorothée. 2012. ALG11--a new variable DNA marker for sponge phylogeny: comparison of phylogenetic performances with the 18S rDNA and the COI gene. In Molecular phylogenetics and evolution, 63, 702-13. doi:10.1016/j.ympev.2012.02.008. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22387211/
5. Budhraja, Rohit, Radenkovic, Silvia, Jain, Anu, Pandey, Akhilesh, Morava, Eva. 2024. Liposome-encapsulated mannose-1-phosphate therapy improves global N-glycosylation in different congenital disorders of glycosylation. In Molecular genetics and metabolism, 142, 108487. doi:10.1016/j.ymgme.2024.108487. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38733638/
6. Zhao, Peiwei, Zhang, Xiankai, Duan, Zhengrong, Zhu, Hongmin, He, Xuelian. 2024. Identification of two novel variants in ALG11 causing congenital disorder of glycosylation. In Seizure, 121, 235-242. doi:10.1016/j.seizure.2024.07.020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39260222/