Kdm5d,全称为组蛋白去甲基化酶5D,是一种在生物体内发挥着重要作用的酶。它主要参与组蛋白H3K4的去甲基化过程,这一过程对基因表达调控有着至关重要的影响。组蛋白H3K4的去甲基化可以导致基因的转录抑制,从而影响细胞分化、发育和疾病发生等生物学过程。
在结肠癌的研究中,Li等人[1]发现Kdm5d的表达与性别差异有关。男性结肠癌患者的Kdm5d表达水平明显高于女性患者,且与KRAS突变和STAT4转录因子的激活密切相关。在结肠癌小鼠模型中,敲除Kdm5d基因可以增加紧密连接的完整性,降低细胞侵袭性,并增强CD8+ T细胞对癌细胞的杀伤作用。相反,过表达Kdm5d的结肠癌小鼠模型中,肿瘤的侵袭性明显增加。这表明,Kdm5d的表达与结肠癌的性别差异有关,并可能成为治疗结肠癌的重要靶点。
在胚胎成纤维细胞的研究中,Mizukami等人[2]发现Kdm5d的表达在雄性小鼠胚胎成纤维细胞中高于雌性细胞。进一步的研究发现,Kdm5d的敲低可以导致H3K4甲基化的增加,进而影响基因的表达。这表明Kdm5d在调节性别差异的基因表达中发挥着重要作用。
在多能性小鼠胚胎干细胞的研究中,Malcore等人[3]发现Kdm5c和Kdm5d这对X-Y染色体基因对性别差异的基因表达有调节作用。在雌性干细胞中,Kdm5c的缺失可以下调女性偏好的基因表达;而在雄性干细胞中,Kdm5c或Kdm5d的缺失可以上调女性偏好的基因表达,并下调男性偏好的基因表达。这表明Kdm5c-Kdm5d基因对性别差异的基因表达有重要的调节作用。
此外,Kdm5d在其他类型癌症的研究中也显示出重要作用。例如,在肝细胞癌的研究中,Li等人[4]发现Kdm5d可以通过E2F1/TNNC1轴抑制肝细胞癌的增殖、迁移和侵袭。在非小细胞肺癌的研究中,Chen等人[5]发现Kdm5d可以通过抑制p38α的甲基化来抑制肿瘤的进展。在胃癌的研究中,Shen等人[6]发现Kdm5d可以通过CUL4A启动子的去甲基化抑制胃癌细胞的侵袭性。
综上所述,Kdm5d是一种重要的组蛋白去甲基化酶,参与调节性别差异的基因表达,并在多种癌症的发生发展中发挥着重要作用。Kdm5d的研究有助于深入理解性别差异的基因表达机制和癌症的发生发展机制,为癌症的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Li, Jiexi, Lan, Zhengdao, Liao, Wenting, Wang, Y Alan, DePinho, Ronald A. 2023. Histone demethylase KDM5D upregulation drives sex differences in colon cancer. In Nature, 619, 632-639. doi:10.1038/s41586-023-06254-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37344599/
2. Mizukami, Hayase, Kim, Jun-Dal, Tabara, Saori, Nakashima, Misaki, Fukamizu, Akiyoshi. . KDM5D-mediated H3K4 demethylation is required for sexually dimorphic gene expression in mouse embryonic fibroblasts. In Journal of biochemistry, 165, 335-342. doi:10.1093/jb/mvy106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30541083/
3. Malcore, Rebecca M, Samanta, Milan Kumar, Kalantry, Sundeep, Iwase, Shigeki. 2024. Regulation of Sex-biased Gene Expression by the Ancestral X-Y Chromosomal Gene Pair Kdm5c-Kdm5d. In bioRxiv : the preprint server for biology, , . doi:10.1101/2024.10.24.620066. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39484414/
4. Li, Lili, Zhu, Genbao, Gong, Chen, Chen, Xilan, Yang, Xianfen. 2024. Histone demethylase KDM5D represses the proliferation, migration and invasion of hepatocellular carcinoma through the E2F1/TNNC1 axis. In Antioxidants & redox signaling, , . doi:10.1089/ars.2023.0448. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38504588/
5. Chen, Jingying, Wang, Ting, Zhang, Dongzhe, Wang, Xin, Li, Xia. 2024. KDM5D histone demethylase mediates p38α inactivation via its enzymatic activity to inhibit cancer progression. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 121, e2402022121. doi:10.1073/pnas.2402022121. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39636854/
6. Shen, Xudong, Hu, Kewei, Cheng, Guilian, Du, Peng, Zhuang, Zhixiang. 2019. KDM5D inhibit epithelial-mesenchymal transition of gastric cancer through demethylation in the promoter of Cul4A in male. In Journal of cellular biochemistry, 120, 12247-12258. doi:10.1002/jcb.27308. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30864186/