Slit1,也称为Slit guidance ligand 1,是一种重要的细胞外基质(ECM)蛋白,属于Slit家族。Slit家族蛋白是一类分泌型糖蛋白,在进化上高度保守,从无脊椎动物到哺乳动物都存在其同源物。Slit1蛋白由约200 kDa的大分子组成,包含四个富含亮氨酸的重复序列(LRRs)、七个到九个表皮生长因子(EGF)重复序列、一个命名为ALPS(Agrin、Perlecan、Laminin、Slit)或层粘连蛋白G样模块(LamG)的结构域以及一个半胱氨酸结。Slit1在哺乳动物中有两个亚型,分别是Slit1-N和全长Slit1,两者在功能上有所不同[2]。
Slit1在多种生物学过程中发挥作用,包括神经发生、血管生成和免疫反应。在神经系统中,Slit1通过与其受体Robo相互作用,参与神经轴突的导向和神经元迁移。Slit1的LRR结构域对于其神经导向活性至关重要,其活性位点位于第四个LRR(LRR2),该区域在不同Slit蛋白中高度保守。此外,Slit1还可以通过LRR4结构域和半胱氨酸结形成二聚体。Slit1的片段在细胞培养中表现出不同的细胞结合特性,表明它们可能在体内具有不同的扩散程度、结合特性和功能活性[2]。
Slit1的表达受到多种信号通路的调控。例如,成纤维细胞生长因子受体1(Fgfr1)信号通路可以转录调控Slit1的表达,影响其在神经管和眼睛中的时空表达模式[3]。此外,Slit1的表达还受到表观遗传调控的影响。在人类癌症中,Slit1基因的启动子区域常常发生高甲基化,导致其转录沉默。研究表明,Slit1在多种癌症中表达下调,包括肺癌、乳腺癌、结直肠癌和胶质瘤[5]。
Slit1的功能不仅限于神经系统。研究表明,Slit1在卵巢生物学中也发挥重要作用。Slit1基因敲除小鼠的卵巢重量增加,卵巢中健康卵泡的数量增多,闭锁卵泡的数量相似,表明Slit1可以促进卵泡的募集并降低闭锁率。Slit1-null小鼠的产仔数量也显著增加,这与其较高的排卵率有关[1]。此外,Slit1可以抑制卵泡刺激素(FSH)和促黄体生成激素(LH)对AKT磷酸化的促进作用,表明Slit1可能通过拮抗促性腺激素信号传导来调节卵泡发育[1]。
Slit1在其他生物学过程中也发挥重要作用。例如,在缺氧条件下,神经元Slit1的表达可以挽救少突胶质细胞分化和髓鞘形成,从而改善运动和认知功能障碍[4]。此外,Slit1还参与三叉神经节的组装,其受体Robo2和配体Slit1在神经嵴细胞和原基细胞之间的相互作用对于三叉神经节的正常形成至关重要[6]。此外,Slit1在轴突损伤后的再生过程中也发挥重要作用,其表达和分布会在周围神经损伤后发生改变[7]。
综上所述,Slit1是一种重要的细胞外基质蛋白,参与多种生物学过程,包括神经发生、血管生成、免疫反应和生殖发育。Slit1的功能受到多种信号通路和表观遗传调控的影响。Slit1在多种疾病中发挥重要作用,包括癌症和神经退行性疾病。深入研究Slit1的生物学功能和调控机制,有助于我们更好地理解其与疾病发生的关系,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Grudet, Florine, Martinot, Emmanuelle, Godin, Philippe, Chédotal, Alain, Boerboom, Derek. . Slit1 inhibits ovarian follicle development and female fertility in mice†. In Biology of reproduction, 111, 834-844. doi:10.1093/biolre/ioae106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38943353/
2. Chédotal, Alain. . Slits and their receptors. In Advances in experimental medicine and biology, 621, 65-80. doi:10.1007/978-0-387-76715-4_5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18269211/
3. Yang, Jung-Lynn Jonathan, Bertolesi, Gabriel E, Hehr, Carrie L, Johnston, Jillian, McFarlane, Sarah. 2018. Fibroblast growth factor receptor 1 signaling transcriptionally regulates the axon guidance cue slit1. In Cellular and molecular life sciences : CMLS, 75, 3649-3661. doi:10.1007/s00018-018-2824-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29705951/
4. Dai, Wenxiu, Nian, Ximing, Zhou, Zhihao, Zhang, Xueqin, Zhang, Liang. 2025. A neuronal Slit1-dependent program rescues oligodendrocyte differentiation and myelination under chronic hypoxic conditions. In Cell reports, 44, 115467. doi:10.1016/j.celrep.2025.115467. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40117292/
5. Dickinson, R E, Dallol, A, Bieche, I, Maher, E R, Latif, F. . Epigenetic inactivation of SLIT3 and SLIT1 genes in human cancers. In British journal of cancer, 91, 2071-8. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15534609/
6. Shiau, Celia E, Lwigale, Peter Y, Das, Raman M, Wilson, Stuart A, Bronner-Fraser, Marianne. 2008. Robo2-Slit1 dependent cell-cell interactions mediate assembly of the trigeminal ganglion. In Nature neuroscience, 11, 269-76. doi:10.1038/nn2051. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18278043/
7. Yi, Xi-Nan, Zheng, Lin-Feng, Zhang, Jian-Wei, Luo, Gang, Luo, Xue-Gang. 2006. Dynamic changes in Robo2 and Slit1 expression in adult rat dorsal root ganglion and sciatic nerve after peripheral and central axonal injury. In Neuroscience research, 56, 314-21. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16979769/