SIX4,也称为Sine Oculis Homeobox 4,是SIX基因家族的一员,属于同源框基因。SIX基因家族成员在进化上高度保守,它们编码的蛋白质包含一个或两个同源框结构域,这些结构域具有与DNA结合的能力,从而作为转录因子发挥作用。SIX4在多种组织和发育过程中表达,包括神经系统、肌肉和肾脏等,参与调控细胞增殖、分化和器官形成等生物学过程。SIX4的表达模式与SIX1相似,但在胚胎早期发育阶段有所不同。
SIX4在肌肉再生和发育中发挥重要作用。研究表明,SIX4和SIX5基因的剂量降低可以改善肌肉营养不良的表型,并延长mdx小鼠的寿命[1]。SIX4和SIX5基因的敲除可以增加肌肉再生相关基因的表达,如MYOD1、MYOG和SIX1,这表明SIX4和SIX5在肌肉再生过程中具有负调控作用。此外,SIX4的敲除可以抑制肌肉损伤后肌肉纤维的萎缩,提高肌肉的再生能力。
SIX4在肾脏发育中也扮演重要角色。通过CRISPR/Cas9基因编辑技术,研究人员成功地在猪胚胎中敲除了SIX1和SIX4基因,导致肾脏发育受损[2]。SIX1-/-和SIX1-/-/SIX4-/-猪胚胎表现出肾脏发育停滞和肾脏相关基因表达的异常。这些结果说明SIX1和SIX4是肾脏发育的关键基因,它们的缺失会导致肾脏发育异常。
SIX4在肿瘤发生和发展中也发挥重要作用。研究发现,SIX4的表达与肝细胞癌的侵袭和转移能力相关[3]。SIX4的过表达可以促进肝细胞癌的生长和转移,而SIX4的敲低则可以抑制肝细胞癌的侵袭和转移。此外,SIX4还可以通过上调YAP1和c-MET的表达来促进肝细胞癌的转移。
SIX4还与胰腺癌的发生和发展相关。研究表明,SIX4在胰腺癌组织中过表达,并且与患者的预后不良相关[4]。SIX4的敲低可以抑制胰腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭,并增加细胞凋亡和自噬的发生。这些结果表明SIX4在胰腺癌的发生和发展中发挥重要作用,可能是治疗胰腺癌的潜在靶点。
SIX4还可以影响免疫治疗的效果。研究发现,SIX4可以调控STING的表达,进而影响抗PD-1免疫治疗的效果[5]。SIX4的敲低可以降低肿瘤浸润的CD8+ T细胞数量,降低PD-1抗体的治疗效果。这些结果表明SIX4可能是一个预测免疫治疗反应的生物标志物或治疗靶点。
SIX4还可以通过调控血管生成相关基因的表达来影响肿瘤的血管生成。研究发现,SIX4可以上调VEGF-A的表达,促进肿瘤的血管生成[6]。SIX4的敲低可以抑制肿瘤的生长和血管生成,这表明SIX4可能是治疗肿瘤血管生成的潜在靶点。
SIX4在乳腺癌中也发挥重要作用。研究发现,SIX4在乳腺癌组织中过表达,并且与患者的预后不良相关[7]。SIX4的表达与乳腺癌的分期和免疫浸润相关,高SIX4表达的患者预后较差。这些结果表明SIX4可能是治疗乳腺癌的潜在靶点。
SIX4还可以通过调控代谢相关基因的表达来影响肿瘤的发生和发展。研究发现,SIX4可以上调IDH1的表达,促进骨肉瘤的发生和发展[8]。SIX4的过表达可以促进骨肉瘤的生长和转移,这表明SIX4可能是治疗骨肉瘤的潜在靶点。
SIX4还可以通过与其他基因的相互作用来影响肿瘤的发生和发展。研究发现,IGF2BP3可以稳定SIX4的mRNA,进而促进卵巢癌细胞的增殖、迁移、侵袭和血管生成[9]。这些结果表明SIX4与其他基因的相互作用可能在肿瘤的发生和发展中发挥重要作用。
综上所述,SIX4是一个多功能转录因子,参与调控多种生物学过程,包括肌肉再生、肾脏发育、肿瘤发生和发展、免疫治疗和血管生成等。SIX4在多种疾病中发挥重要作用,可能是治疗这些疾病的潜在靶点。未来的研究可以进一步探讨SIX4的生物学功能和作用机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Yajima, Hiroshi, Kawakami, Kiyoshi. 2016. Low Six4 and Six5 gene dosage improves dystrophic phenotype and prolongs life span of mdx mice. In Development, growth & differentiation, 58, 546-61. doi:10.1111/dgd.12290. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27224259/
2. Wang, Junzheng, Liu, Manling, Zhao, Lihua, Dai, Yifan, Li, Rongfeng. 2019. Disabling of nephrogenesis in porcine embryos via CRISPR/Cas9-mediated SIX1 and SIX4 gene targeting. In Xenotransplantation, 26, e12484. doi:10.1111/xen.12484. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30623494/
3. He, Qin, Lin, Zhuoying, Wang, Zhihui, Liu, Mei, Xia, Limin. 2020. SIX4 promotes hepatocellular carcinoma metastasis through upregulating YAP1 and c-MET. In Oncogene, 39, 7279-7295. doi:10.1038/s41388-020-01500-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33046796/
4. Heiat, Mohammad, Rezaei, Ehsan, Gharechahi, Javad, Abyazi, Mohammad Ali, Baradaran, Behzad. 2023. Knockdown of SIX4 inhibits pancreatic cancer cells via apoptosis induction. In Medical oncology (Northwood, London, England), 40, 287. doi:10.1007/s12032-023-02163-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37656231/
5. Liang, Beiyuan, Zhang, Evan H, Ye, Zhen, Miles, Wayne, Wang, Jing J. . SIX4 Controls Anti-PD-1 Efficacy by Regulating STING Expression. In Cancer research communications, 3, 2412-2419. doi:10.1158/2767-9764.CRC-23-0265. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37888903/
6. Sun, Xuling, Hu, Fuqing, Hou, Zhenlin, Hu, Junbo, Cao, Zhixin. 2019. SIX4 activates Akt and promotes tumor angiogenesis. In Experimental cell research, 383, 111495. doi:10.1016/j.yexcr.2019.111495. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31301290/
7. Wu, Hua-Tao, Wu, Zheng, Hou, Yan-Yu, Cui, Yu-Kun, Liu, Jing. 2023. SIX4, a potential therapeutic target for estrogen receptor-positive breast cancer patients, is associated with low promoter methylation level. In Epigenomics, 15, 911-925. doi:10.2217/epi-2023-0232. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37905439/
8. Li, Bing, Dang, Xiaoqian, Duan, Jiafeng, Zhang, Jia, Song, Qichun. 2023. SIX4 upregulates IDH1 and metabolic reprogramming to promote osteosarcoma progression. In Journal of cellular and molecular medicine, 27, 259-265. doi:10.1111/jcmm.17650. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36601689/
9. Han, Jinbiao, Hu, Xia. 2022. IGF2BP3‑stabilized SIX4 promotes the proliferation, migration, invasion and tube formation of ovarian cancer cells. In Molecular medicine reports, 26, . doi:10.3892/mmr.2022.12748. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35616130/