基因Sel1l,也称为Sel-1-like,是人类基因中的一种,编码的蛋白在细胞内发挥重要作用。它主要参与内质网相关的蛋白降解(ERAD)过程,这是一种细胞内的质量控制机制,负责清除内质网中错误折叠的蛋白质。这些错误折叠的蛋白质如果积累过多,会导致内质网应激,进而引发细胞功能障碍和疾病。
Sel1l编码的蛋白在多个生物学过程中发挥作用。例如,它能够负调控STING介导的先天免疫反应,通过泛素化并靶向新合成的STING蛋白,使其在基础状态下被蛋白酶体降解[1]。STING蛋白在细胞质双链DNA的刺激下,能够协调产生促炎细胞因子。因此,Sel1l通过调节STING蛋白的水平,影响了细胞对病毒感染和肿瘤生长的免疫反应。
此外,Sel1l还在维持T细胞,特别是CD8+ T细胞的存活和稳态方面发挥作用。Sel1l缺陷会导致成熟T细胞的数量显著减少,并伴随多种细胞死亡形式的出现。此外,Sel1l缺陷还会选择性地破坏未致敏CD8+ T细胞的稳态,导致未致敏T细胞亚群的严重丢失和记忆T细胞亚群的增加[2]。这些结果表明,Sel1l在维持T细胞稳态和功能方面发挥着重要作用。
Sel1l的缺失还会导致内质网应激的增强,特别是PERK-ATF4-CHOP-Bim通路的异常激活。然而,补充IL-7或IL-15可以缓解这些效应。此外,PERK抑制可以显著改善Sel1l缺陷CD8+ T细胞的存活缺陷。这些发现表明,Sel1l在维持T细胞稳态和功能方面发挥着重要作用,它通过调节PERK信号通路和IL-15受体介导的mTORC1轴来保护CD8+ T细胞的存活和稳态[2]。
除了在免疫系统中发挥作用外,Sel1l还在其他生物学过程中发挥作用。例如,RNF213的抑制可以抑制内质网应激,这可能是通过上调SEL1L来实现的。RNF213的抑制可以增加SEL1L和HRD1的水平,而HRD1是SEL1L的伴侣蛋白,在ER应激状态下降解错误折叠的蛋白质[3]。此外,SEL1L还可以通过ERAD途径抑制乙型肝炎病毒的复制,并可能通过ERQC-自噬途径来抑制病毒复制[4]。
然而,并非所有研究都支持Sel1l在特定疾病中的作用。例如,一项研究发现,Sel1l与1型糖尿病的易感性之间没有关联[5]。这表明,Sel1l在疾病发生中的作用可能因疾病类型而异。
综上所述,基因Sel1l在多个生物学过程中发挥作用,包括免疫系统的调控、内质网应激的缓解和病毒复制的抑制。Sel1l的缺失会导致T细胞稳态的破坏和内质网应激的增强。然而,并非所有研究都支持Sel1l在特定疾病中的作用。未来需要进一步的研究来阐明Sel1l在疾病发生中的作用机制,并为相关疾病的治疗提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Ji, Yewei, Luo, Yuan, Wu, Yating, Liang, Tingbo, Qi, Ling. 2023. SEL1L-HRD1 endoplasmic reticulum-associated degradation controls STING-mediated innate immunity by limiting the size of the activable STING pool. In Nature cell biology, 25, 726-739. doi:10.1038/s41556-023-01138-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37142791/
2. Gao, Yafeng, Li, Wenhui, Wang, Zhenghao, Zhang, Baojun, Zhang, Lianjun. 2023. SEL1L preserves CD8+ T-cell survival and homeostasis by fine-tuning PERK signaling and the IL-15 receptor-mediated mTORC1 axis. In Cellular & molecular immunology, 20, 1232-1250. doi:10.1038/s41423-023-01078-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37644166/
3. Ahmed, Sharif, Habu, Toshiyuki, Kim, Jiyeong, Koizumi, Akio, Kobayashi, Hatasu. 2022. Suppression of RNF213, a susceptibility gene for moyamoya disease, inhibits endoplasmic reticulum stress through SEL1L upregulation. In Biochemical and biophysical research communications, 609, 62-68. doi:10.1016/j.bbrc.2022.04.007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35413541/
4. Wang, Jinyu, Li, Jing, Wu, Jingwen, Lu, Mengji, Zhang, Jiming. 2019. Host Gene SEL1L Involved in Endoplasmic Reticulum-Associated Degradation Pathway Could Inhibit Hepatitis B Virus at RNA, DNA, and Protein Levels. In Frontiers in microbiology, 10, 2869. doi:10.3389/fmicb.2019.02869. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31921048/
5. Pociot, F, Larsen, Z M, Zavattari, P, Biunno, I, Cucca, F. . No evidence for SEL1L as a candidate gene for IDDM11-conferred susceptibility. In Diabetes/metabolism research and reviews, 17, 292-5. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11544613/