S100A8，也称为MRP8（myeloid-related protein 8），是一种钙结合蛋白，属于S100家族。S100家族是一类小分子钙结合蛋白，广泛存在于真核生物的细胞中，参与调节多种生物学过程，包括细胞分化、发育、代谢和疾病发生。S100A8与S100A9（MRP14）常以异源二聚体的形式存在，而同源二聚体的存在则非常少，这是因为其稳定性较低。S100A8/A9在炎症过程中发挥着关键作用，它作为Ca2+传感器，参与细胞骨架重排和花生四烯酸代谢。在炎症期间，S100A8/A9被主动释放，通过刺激白细胞募集和诱导细胞因子分泌来调节炎症反应。S100A8/A9可以作为诊断和随访的候选生物标志物，以及炎症相关疾病治疗反应的预测指标。使用小分子抑制剂或抗体阻断S100A8/A9活性可以改善小鼠模型中的病理状况，因此，该异源二聚体具有作为治疗靶点的潜力。S100A8/A9在炎症相关疾病中的诊断和治疗应用已经得到了广泛的研究[1]。

S100A8/A9在心肌缺血再灌注（MI/R）损伤中也发挥着重要作用。在MI/R损伤中，S100A8/A9被确定为早期介质。通过敲除S100A9可以显著减少心肌细胞死亡并改善心脏功能，而S100A9的造血系统过度表达则会加剧MI/R损伤。转录组/功能研究表明，S100A8/A9导致心肌细胞线粒体呼吸功能障碍。机制上，S100A8/A9通过Toll样受体4/Erk介导的Pparg共激活因子1α/核呼吸因子1信号通路抑制，下调NDUF基因表达，随后抑制线粒体复合物I。使用S100A9中和抗体显著减少了MI/R损伤并改善了心脏功能。此外，在急性心肌梗死患者中，血清S100A8/A9水平在经皮冠状动脉介入术后1天内显著升高，并且升高的S100A8/A9水平与主要不良心血管事件的发生相关。该研究确定了S100A8/A9作为心肌细胞死亡的主导调节因子，通过抑制线粒体功能在MI/R损伤的早期阶段发挥作用。靶向S100A8/A9介导的信号通路可能代表了一种新的治疗干预措施，用于对抗MI/R损伤[2]。

在金黄色葡萄球菌诱导的败血症关节炎中，S100A8/A9基因的表达也被发现具有重要的预测价值。转录组测序分析显示，与未感染的关节炎相比，S100A8/A9基因在金黄色葡萄球菌败血症关节炎小鼠模型的早期感染过程中高度表达。重要的是，在感染金黄色葡萄球菌Sortase A/B突变株的小鼠中，S100A8/A9 mRNA表达在早期感染过程中下调，这种突变株完全缺乏致关节炎能力。感染金黄色葡萄球菌致关节炎株的小鼠，随着时间的推移，关节中S100A8/A9蛋白表达水平显著增加。有趣的是，与Pam3CSK4相比，合成的细菌脂肽Pam2CSK4在将这些脂肽注入小鼠膝关节时，更有效地诱导了S100A8/A9的释放。这种效应依赖于单核细胞/巨噬细胞的存在。因此，S100A8/A9基因表达可能作为预测败血症关节炎的潜在生物标志物，从而为开发更有效的治疗策略提供可能[3]。

在结直肠癌中，S100A8在转化生长因子-β（TGF-β）诱导的上皮-间质转化（EMT）中也发挥着重要作用。研究发现，在TGF-β诱导的EMT过程中，S100A8和上游转录因子2（USF2）表达上调。S100A8促进了细胞迁移、侵袭和EMT。USF2通过直接结合其启动子区域转录性地调节S100A8表达。此外，TGF-β增强了CRC细胞中USF2/S100A8信号轴，而细胞外的S100A8抑制了CRC细胞的USF2/S100A8轴。肿瘤细胞中S100A8表达与CRC的不良总生存期相关。USF2表达与肿瘤细胞中S100A8表达呈正相关，而与S100A8阳性基质细胞呈负相关。因此，TGF-β通过USF2/S100A8轴促进CRC的EMT和转移，而细胞外的S100A8抑制了USF2/S100A8轴。USF2被确定为细胞内和细胞外S100A8反馈回路中的关键开关[4]。

在银屑病患者中，S100A8基因多态性和S100A8血清水平也与疾病的发生和严重程度相关。研究发现，银屑病患者血清S100A8水平显著高于对照组，并且与PASI评分呈正相关。S100A8（rs3806232）AA基因型和A等位基因在银屑病患者中的比例显著高于对照组，增加了银屑病发生的风险。AA基因型与银屑病严重程度显著相关，并且与高S100A8血清水平相关。循环S100A8可能与疾病严重程度相关，并在银屑病发病机制中发挥积极作用。S100A8（rs3806232）基因多态性（AA基因型和A等位基因）可能在埃及人群中促进银屑病的发生和严重程度[5]。

在乳腺癌中，S100A8基因拷贝数（CN）改变和蛋白表达也与疾病的预后相关。研究发现，在肿瘤上皮细胞中，20%的肿瘤S100A8 CN（≥94）增加，15%的肿瘤S100A8蛋白表达增加，19%的肿瘤中浸润的S100A8+多形核细胞≥10。肿瘤细胞中S100A8 CN和蛋白表达增加均与高Ki67状态、高有丝分裂计数和高组织学分级相关。然而，肿瘤细胞中S100A8 CN增加与S100A8蛋白表达之间没有关联，S100A8 CN增加与浸润的S100A8+免疫细胞数量之间仅存在弱关联。只有肿瘤细胞中S100A8蛋白表达与显著较差的预后相关。S100A8扩增似乎与乳腺癌中S100A8蛋白表达无关。肿瘤上皮细胞中S100A8蛋白表达确定了非腔内肿瘤亚组，这些肿瘤的平均诊断年龄较高，预后较差。最后，S100A8本身不足以识别与较差预后相关的浸润免疫细胞[6]。

在败血症诱导的心肌功能障碍（SIMD）中，S100A8/A9也发挥着重要作用。研究发现，在败血症患者中，升高的血浆S100A8/A9与左心室（LV）收缩功能障碍和SOFA评分增加相关。在野生型小鼠中，5 mg/kg的细菌脂多糖（LPS）诱导血浆S100A8/A9快速升高和急性LV功能障碍。使用小分子抑制剂ABR-238901和S100A9-/-小鼠进行S100A8/A9阻断治疗和机制研究，发现S100A8/A9阻断可以有效地预防和逆转LV功能障碍。S100A8/A9抑制显著降低了全身炎症介质水平，防止了炎症基因的上调，并恢复了心肌线粒体功能。S100A9-/-小鼠对LPS诱导的LV功能障碍的保护作用与药理学S100A8/A9阻断相当。ABR-238901治疗没有在S100A9-/-小鼠中引起LV功能的进一步改善，这证实了其靶点特异性。升高的S100A8/A9与严重败血症患者和内毒素血症小鼠模型中LV功能障碍的发展相关。S100A8/A9的药理学阻断具有强大的抗炎作用，减轻心肌功能障碍，可能代表了一种新的治疗策略，用于治疗严重败血症患者[7]。

S100A8/A9还参与了败血症诱导的心肌病（SIC）。研究发现，在CLP手术后24小时，心脏中的S100A8/A9表达达到峰值，48小时下降，72小时恢复到基线。S100A9敲除小鼠与野生型小鼠相比，可以保护免受CLP诱导的死亡率、心脏功能障碍、肌细胞凋亡、Mac-2+巨噬细胞募集、超氧产生和促炎细胞因子基因表达增加的影响。此外，S100A9敲除显著减弱了CLP诱导的ERK1/2-Drp1（S616）途径的激活、过度的线粒体分裂和线粒体呼吸功能障碍。相反，使用其激动剂tBHQ激活ERK1/2可以逆转S100A9敲除对CLP诱导的心肌病和线粒体功能障碍的抑制作用。最后，向野生型小鼠施用Paq可以显著防止CLP诱导的心肌病、线粒体分裂和功能障碍，而对照组则使用载体。总之，这些数据首次揭示了S100A8/A9在介导SIC中的关键作用，可能是通过激活TLR4-ERK1/2-Drp1依赖的线粒体分裂和功能障碍，并强调阻断S100A8/A9可能是预防败血症患者SIC的一种有希望的疗法[8]。

在衰老过程中，S100A8+免疫细胞的积累会导致棕色脂肪组织（BAT）功能障碍。研究发现，骨髓来源的促炎和衰老的S100A8+免疫细胞，主要是T细胞和中性粒细胞，在衰老过程中侵入雄性大鼠和小鼠的BAT。这些S100A8+免疫细胞与脂肪细胞和交感神经相互作用，损害了轴突网络。机制上，这些衰老的免疫细胞分泌大量的S100A8，抑制脂肪RNA结合基序蛋白3表达。这种下调导致轴突导向相关基因的失调，从而导致交感神经支配和产热功能的损害。异种移植实验表明，人类S100A8+免疫细胞侵入小鼠BAT，足以诱导类似于衰老的BAT功能障碍。值得注意的是，使用S100A8抑制剂paquinimod治疗可以恢复衰老雄性小鼠的BAT轴突网络和产热功能。该研究表明，靶向骨髓来源的衰老免疫细胞可能是改善BAT衰老和相关代谢紊乱的一条途径[9]。

在肠道菌群代谢中，S100A8也发挥着重要作用。研究发现，Ruminococcaceae代谢物异戊胺（IAA）在衰老小鼠和老年人中富集，而Ruminococcaceae噬菌体，属于Myoviridae家族，则减少。年轻小鼠口服IAA后表现出认知下降，而Myoviridae噬菌体给药可以降低IAA水平。机制上，IAA通过招募转录调节因子p53到S100A8启动子区域，促进小胶质细胞凋亡。具体来说，IAA识别并结合S100A8启动子区域，促进其自互补发夹结构的解旋，从而随后使p53能够接触S100A8启动子并增强S100A8表达。因此，这些发现提供了证据，即肠道菌群释放的小分子可以直接结合基因组DNA，并作为转录共调节因子招募转录因子。这些发现进一步揭示了一种将肠道代谢与脑基因表达连接起来的分子机制，这对疾病的发生具有重要意义[10]。

综上所述，S100A8是一种重要的钙结合蛋白，在多种生物学过程中发挥着关键作用。S100A8/A9在炎症、心肌缺血再灌注损伤、败血症关节炎、结直肠癌、乳腺癌、败血症诱导的心肌功能障碍、衰老和肠道菌群代谢中均发挥着重要作用。S100A8/A9可以作为诊断和治疗的潜在靶点，为炎症相关疾病、心肌病、败血症和其他疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。