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Dhrs3-flox 基因敲除小鼠

Dhrs3-flox 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Dhrs3-flox 基因敲除小鼠

产品编号

S-CKO-04878

品系全称

C57BL/6JCya-Dhrs3em1flox/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

CKOCMP-20148-Dhrs3-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Dhrs3-flox 基因敲除小鼠 mice (Strain S-CKO-04878) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
cKO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
dehydrogenase/reductase 3
基因别称
Rsdr1，retSDR1
染色体号
Chr 4 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_011303 | Ensembl: ENSMUST00000154208
修饰方式
条件性基因敲除
靶向范围
Exon 2~4
敲除长度
~2.2 kb
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1315215Mice homozygous for a targeted mutation die before weaning age. Mice homozygous for a gene trap allele exhibit perinatal lethality, altered retinoid metabolism and heart, craniofacial and skeletal defects.
更多信息
Dhrs3（也称为RetSDR1）是短链醇脱氢酶/还原酶超家族成员之一，具有高度保守性。Dhrs3在细胞内质网（ER）中发挥重要作用，与脂滴的形成和功能密切相关。研究表明，Dhrs3在细胞生长、增殖和代谢中扮演着关键角色，尤其是在脂质和视黄醇代谢方面。

Dhrs3是一种内质网蛋白，通过其N端内质网定位信号转移到内质网。内质网的一个重要功能是合成中性脂质，这些脂质被包裹成脂滴，其生物发生来源于内质网衍生的膜。Dhrs3在内质网衍生的脂滴出芽的焦点处富集，并且也定位于ER衍生脂滴的磷脂单分子层。转录因子p53在维持细胞稳态方面发挥着关键作用，与细胞生长、增殖和代谢有关。研究发现，p53可以诱导Dhrs3的表达，从而促进脂滴的积累。这一发现揭示了p53在脂滴动力学中的意外作用，对癌症细胞代谢和肥胖具有重要意义[1]。

除了与脂滴形成相关，Dhrs3还参与视黄醇代谢。视黄醇及其代谢物在许多过程中发挥着重要作用，包括胚胎发育、细胞分化、细胞凋亡和上皮组织的维持。Dhrs3是维持细胞视黄醇代谢物供应的关键因素。研究发现，p53和TAp63γ可以激活Dhrs3的表达，而肿瘤衍生的p53突变体无法激活Dhrs3的转录。此外，p63突变体在人类中表现出导致几种常染色体显性遗传综合征的表型，这些综合征导致发育畸形。研究发现，来自EEC、SHFM和ADULT综合征的p63突变体无法激活Dhrs3的转录，而来自ADULT综合征的突变体对Dhrs3转录的促进作用明显低于野生型p63。这些结果表明，p53/p63介导的Dhrs3激活可能在肿瘤抑制和发育过程中发挥重要作用[2]。

在黑色素瘤中，脂滴的形成与肿瘤进展和转移有关。然而，脂滴蛋白在黑色素瘤中的作用尚不清楚。研究发现，Dhrs3在黑色素瘤的不同状态下表达水平存在差异。在MITFLO/未分化/神经嵴样黑色素瘤细胞状态下，Dhrs3的表达上调，而在MITFHI/黑色素细胞状态下，Dhrs3的表达下调。增加Dhrs3的表达足以将MITFHI/黑色素细胞状态下的细胞转化为更未分化/侵袭性的状态。这些变化是由于视黄酸介导的黑色素细胞基因的调节。研究结果表明，黑色素瘤细胞状态可以通过脂滴蛋白的表达来调节，从而影响下游的视黄酸信号传导[3]。

除了上述功能，Dhrs3还参与异源寡聚视黄醇氧化还原酶复合物（ROC）的形成。ROC催化全反式视黄醇和全反式视黄醛的相互转化，以维持视黄醛的稳定输出，视黄醛是全反式视黄酸的先驱物质，调节许多基因的转录。ROC由两个不同的成分组成：NAD(H)依赖性视黄醇脱氢酶10（RDH10）和NADP(H)依赖性脱氢酶还原酶3（DHRS3）。RDH10和DHRS3亚基之间的结合导致亚基的相互激活。研究发现，ROC的亚基相互作用对于其催化活性至关重要。ROC的四级结构模型表明，其整合膜相关亚基可能插入到内质网的相邻膜中，使得ROC的形成和功能依赖于内质网网络的动态特性[4]。

除了上述功能，Dhrs3还参与巨噬细胞的形成。研究发现，Nkx2-5/Notch/RA信号通路在巨噬细胞分化中发挥重要作用。Nkx2-5-null的内皮细胞中Notch和RA信号通路基因的表达显著下调。抑制RA信号通路，通过Dhrs3的表达，在巨噬细胞进一步分化中发挥重要作用。这些巨噬细胞在心脏瓣膜重塑中起着重要作用。研究结果表明，Nkx2-5/Notch/RA信号通路在巨噬细胞从内皮细胞分化中发挥重要作用[5]。

此外，Dhrs3还参与软骨细胞的增殖、凋亡和细胞外基质（ECM）降解的调节。研究发现，circ_DHRS3可以竞争性地结合miR-183-5p，从而上调GREM1的表达。circ_DHRS3的敲低促进了IL-1β处理的软骨细胞增殖，并减轻了IL-1β诱导的细胞凋亡和ECM降解。此外，GREM1过表达可以消除miR-183-5p恢复的效果。这些结果表明，circ_DHRS3通过竞争性地结合miR-183-5p来上调GREM1的表达，从而调节IL-1β处理的软骨细胞的增殖、凋亡和ECM降解[6]。

最后，Dhrs3还与神经退行性疾病——肌萎缩侧索硬化症（ALS）的发生发展相关。研究发现，Dhrs4在SOD1G93A小鼠脊髓中的表达随着疾病进展而上调。DHRS4及其协同的DHRS3的上调可能与免疫系统中补体级联的激活相关，这可能是ALS中脊髓神经退行性的新型机制。这些结果表明，DHRS4及其协同的DHRS3是检测ALS进展的有希望的分子标志物[7]。

综上所述，Dhrs3是一种重要的内质网蛋白，参与脂滴形成、视黄醇代谢、黑色素瘤细胞状态调节、异源寡聚视黄醇氧化还原酶复合物形成、巨噬细胞形成、软骨细胞增殖、凋亡和ECM降解的调节，以及神经退行性疾病的发生发展。Dhrs3的研究有助于深入理解其在细胞代谢、信号传导和疾病发生发展中的作用机制，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献：
1. Deisenroth, Chad, Itahana, Yoko, Tollini, Laura, Jin, Aiwen, Zhang, Yanping. 2011. p53-Inducible DHRS3 is an endoplasmic reticulum protein associated with lipid droplet accumulation. In The Journal of biological chemistry, 286, 28343-56. doi:10.1074/jbc.M111.254227. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21659514/
2. Kirschner, Ralf D, Rother, Karen, Müller, Gerd A, Engeland, Kurt. 2010. The retinal dehydrogenase/reductase retSDR1/DHRS3 gene is activated by p53 and p63 but not by mutants derived from tumors or EEC/ADULT malformation syndromes. In Cell cycle (Georgetown, Tex.), 9, 2177-88. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20543567/
3. Johns, Eleanor, Ma, Yilun, Louphrasitthiphol, Pakavarin, Goding, Colin R, White, Richard M. 2024. The Lipid Droplet Protein DHRS3 Is a Regulator of Melanoma Cell State. In Pigment cell & melanoma research, 38, e13208. doi:10.1111/pcmr.13208. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39479752/
4. Adams, Mark K, Belyaeva, Olga V, Wu, Lizhi, Popov, Kirill M, Kedishvili, Natalia Y. . Characterization of subunit interactions in the hetero-oligomeric retinoid oxidoreductase complex. In The Biochemical journal, 478, 3597-3611. doi:10.1042/BCJ20210589. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34542554/
5. Liu, Norika, Kawahira, Naofumi, Nakashima, Yasuhiro, Kurihara, Hiroki, Nakano, Atsushi. 2023. Notch and retinoic acid signals regulate macrophage formation from endocardium downstream of Nkx2-5. In Nature communications, 14, 5398. doi:10.1038/s41467-023-41039-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37669937/
6. Johns, Eleanor, Ma, Yilun, Louphrasitthipol, Pakavarin, Goding, Colin R, White, Richard M. 2024. The lipid droplet protein DHRS3 is a regulator of melanoma cell state. In bioRxiv : the preprint server for biology, , . doi:10.1101/2024.03.25.586589. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38586016/
7. Guarrera, Luca, Kurosaki, Mami, Garattini, Silvio-Ken, Terao, Mineko, Garattini, Enrico. 2023. Anti-tumor activity of all-trans retinoic acid in gastric-cancer: gene-networks and molecular mechanisms. In Journal of experimental & clinical cancer research : CR, 42, 298. doi:10.1186/s13046-023-02869-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37951921/

资料下载

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