Rad21-flox 基因敲除小鼠

基因RAD21，也称为KIAA0078、NXP1、HR21、Mcd1、Scc1，是一种在所有真核生物中保守的基因，编码DNA双链断裂（DSB）修复蛋白。RAD21蛋白是高度保守的粘合复合物的重要组成部分，该复合物由RAD21、SMC1a、SMC3和SCC3蛋白组成，参与姐妹染色单体粘合。这一功能对于正常的染色体分离、复制后DNA修复以及防止重复区域之间的不适当重组至关重要。在细胞分裂间期，粘合复合物还通过结合基因组中的多个位点来控制基因表达。除了在正常细胞周期和DNA DSB修复中发挥作用外，RAD21还与凋亡途径有关。RAD21的杂合子或纯合子错义突变与人类遗传疾病有关，包括发育性疾病，如科尼利厄斯·德·朗格综合症（CdLS）和慢性肠假性梗阻（CIPO），统称为粘合复合物病。体细胞突变和RAD21的扩增也在人类实体瘤和血液系统肿瘤中广泛报道。因此，RAD21的失调与人类癌症和粘合复合物病密切相关[3]。

RAD21基因的扩增和过表达在卵巢癌（OV）中被发现，与免疫逃逸有关。RAD21直接与YAP/TEAD4转录共抑制因子相互作用，并招募NuRD复合物来抑制干扰素（IFN）信号传导。在多个临床队列中，RAD21过表达与OV中IFN特征基因表达呈负相关。在鼠类同基因肿瘤模型中，RAD21缺失增强了抗PD-1疗效，并增加了肿瘤内CD8+ T细胞效应活性。这些发现表明，RAD21-YAP/TEAD4-NuRD共抑制复合物在免疫调节中起作用，因此可能是卵巢癌精确免疫治疗的潜在靶点和生物标志物[1]。

在乳腺癌（BC）中，RAD21高水平与不良疾病结果和化疗耐药性相关。然而，关于RAD21启动子甲基化在BC组织中的数据以及其与BC患者临床结果的相关性仍然有限。一项研究发现，RAD21基因的甲基化状态与BC患者的更好临床结果显著相关[2]。

在急性髓系白血病（AML）中，异常基因启动子甲基化是AML的标志之一。RAD21在姐妹染色单体粘合、DNA修复、基因转录调控、凋亡和造血中起着重要作用。研究发现，24%的AML患者和健康对照组中均未发现RAD21启动子甲基化，表明RAD21启动子甲基化可能参与AML的发生。有趣的是，与8号染色体三体相关的AML患者中，RAD21甲基化的频率统计学上更高，而11号染色体异常的患者中则没有RAD21基因启动子甲基化。这表明RAD21启动子甲基化可能在AML的发生中起作用，尤其是在具有8号染色体三体的AML中[4]。

RAD21基因的启动子甲基化与科尼利厄斯·德·朗格综合症（CdLS）患者的更好临床结果显著相关。CdLS是一种罕见的多系统发育障碍，表现为智力障碍、独特的面部特征、宫内和产后生长迟缓、多毛症等。CdLS的遗传缺陷涉及NIPBL、SMC1A、SMC3、RAD21和HDAC8基因的突变，这些基因组成粘合复合物途径。粘合复合物在染色单体粘合、基因表达和DNA修复中发挥重要作用。因此，RAD21基因的启动子甲基化可能影响CdLS的发病机制[5]。

综上所述，RAD21基因在细胞周期、DNA修复、基因表达调控、凋亡和造血等细胞过程中发挥重要作用。RAD21的失调与多种人类癌症和粘合复合物病密切相关。此外，RAD21基因的启动子甲基化与某些癌症患者的更好临床结果相关。因此，RAD21基因及其相关表观遗传修饰可能是癌症和粘合复合物病诊断和治疗的潜在靶点和生物标志物。未来的研究可以进一步探索RAD21基因在疾病发生发展中的作用机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。