Ptp4a2,也称为蛋白酪氨酸磷酸酶4A2(Protein tyrosine phosphatase 4A2)或PRL-2(Phosphatase of Regenerative Liver-2),是一种重要的蛋白酪氨酸磷酸酶。蛋白酪氨酸磷酸酶是一类在细胞信号传导中发挥关键作用的酶,它们通过去磷酸化蛋白质上的酪氨酸残基来调节信号通路。Ptp4a2在多种生物学过程中发挥作用,包括细胞增殖、血管生成、炎症和肿瘤发生。
研究表明,Ptp4a2在多种癌症中高表达,包括乳腺癌、肝癌和胰腺癌。在乳腺癌中,Ptp4a2的高表达与更好的预后相关。在一项研究中,研究人员分析了五个独立的乳腺癌数据集,发现高表达PTP4A2的患者预后较好,与雌激素受体阴性肿瘤和肿瘤分级较高的患者相比,低表达PTP4A2的患者预后较差。此外,低表达PTP4A2与细胞增殖相关基因的表达呈负相关,如MKI67和MCM基因家族编码的微小染色体维持蛋白。这些发现表明,PTP4A2可能通过调节细胞增殖在乳腺癌进展中发挥作用[1]。在另一项研究中,研究人员发现PTP4A2的表达与雌激素受体α(ESR1)的表达呈正相关,与表皮生长因子受体(EGFR)的表达呈负相关,这表明PTP4A2可能参与这两个重要的致癌通路[3]。
在肝癌中,Ptp4a2的表达也与预后相关。一项研究发现,miRNA-130a-5p在肝癌组织中的表达下调,而PTP4A2的表达上调,这表明PTP4A2可能通过抑制miRNA-130a-5p的表达促进肝癌进展。此外,过表达PTP4A2可以促进肝癌细胞的增殖,这进一步证实了PTP4A2在肝癌中的作用[2]。
在胰腺癌中,Ptp4a2的表达也与预后相关。一项研究发现,SSH3的表达在人类胰腺癌细胞和组织中升高,并且SSH3的表达与患者分级、分期和T分期相关。此外,SSH3的表达与Notch信号通路的激活相关,这表明PTP4A2可能通过激活Notch信号通路促进胰腺癌的增殖和迁移[4]。
除了在肿瘤中的作用外,Ptp4a2还在血管生成中发挥作用。一项研究发现,Ptp4a2在发育中的小鼠视网膜的血管中表达,并且Ptp4a2的缺失会导致视网膜血管形成、动静脉分化和出芽血管生成缺陷。机制研究表明,PTP4A2的缺失通过抑制内皮细胞迁移和VEGF-A、DLL-4/NOTCH-1信号通路来限制血管生成[5]。
此外,Ptp4a2还与炎症相关。一项研究发现,circPTP4A2在慢性不可预测应激(CUS)诱导的小鼠抑郁症行为和海马体小胶质细胞激活中表达升高。敲低circPTP4A2可以改善抑郁症样行为和小胶质细胞激活。此外,CUS促进小鼠海马体中ERK、JNK和P38的磷酸化,这与LPS处理的BV2小胶质细胞中的情况相似。只有P38的磷酸化被circPTP4A2敲低抑制。P38抑制剂sb203580可以抑制circPTP4A2过表达诱导的BV2细胞中的炎症反应。这些发现表明,circPTP4A2通过P38磷酸化促进抑郁症样行为和小胶质细胞激活[6]。
此外,一项研究发现,聚丙烯微塑料(PPMP)可以增强乳腺癌细胞的转移特征。在RNA-seq分析中,PPMP处理24小时后,MDA-MB-231细胞中细胞周期相关基因的表达水平发生显著变化。通过qRT-PCR证实,TMBIM6、AP2M1和PTP4A2的基因表达水平升高,而FTH1的转录水平降低。此外,PPMP孵育12小时后,癌细胞中促炎细胞因子IL-6的分泌增加。这些结果表明,PPMP可以增强乳腺癌细胞中与转移相关的基因表达和细胞因子,从而加剧乳腺癌的转移[7]。
综上所述,Ptp4a2是一种重要的蛋白酪氨酸磷酸酶,在多种生物学过程中发挥作用,包括细胞增殖、血管生成、炎症和肿瘤发生。Ptp4a2在多种癌症中高表达,与预后相关。此外,Ptp4a2还与炎症和抑郁症相关。因此,Ptp4a2可能成为癌症、炎症和抑郁症治疗的新靶点。
参考文献:
1. Zhao, Duanzheng, Guo, Libin, Neves, Henrique, Kwok, Hang Fai, Lin, Yao. 2015. The prognostic significance of protein tyrosine phosphatase 4A2 in breast cancer. In OncoTargets and therapy, 8, 1707-17. doi:10.2147/OTT.S85899. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26203261/
2. Shi, Longqing, Wang, Fengbo, Zhang, Yue, Qu, Zheng, Sun, Donglin. 2021. Downregulated Expression of miRNA-130a-5p Aggravates Hepatoma Progression via Targeting PTP4A2. In Computational and mathematical methods in medicine, 2021, 4439505. doi:10.1155/2021/4439505. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34992672/
3. Andres, Sarah A, Brock, Guy N, Wittliff, James L. 2013. Interrogating differences in expression of targeted gene sets to predict breast cancer outcome. In BMC cancer, 13, 326. doi:10.1186/1471-2407-13-326. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23819905/
4. Yang, Chengxiao, Quan, Gang, Zhang, Shihang, Jiang, Jianxin. 2024. SSH3 promotes pancreatic cancer proliferation and migration by activating the notch signaling pathway. In American journal of cancer research, 14, 1815-1830. doi:10.62347/DAZV7194. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38726290/
5. Poulet, Mathilde, Sirois, Jacinthe, Boyé, Kevin, Tremblay, Michel L, Bikfalvi, Andreas. 2020. PRL-2 phosphatase is required for vascular morphogenesis and angiogenic signaling. In Communications biology, 3, 603. doi:10.1038/s42003-020-01343-z. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33097786/
6. Zhang, Han, Chen, Xiang, Qian, Jialu. 2024. Silencing of circular RNA PTP4A2 ameliorates depressive-like behaviors by inhibiting microglia activation in mice. In Journal of neuroimmunology, 397, 578486. doi:10.1016/j.jneuroim.2024.578486. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39549466/
7. Park, Jun Hyung, Hong, Seungwoo, Kim, Ok-Hyeon, Hong, Sungguan, Lee, Hyun Jung. 2023. Polypropylene microplastics promote metastatic features in human breast cancer. In Scientific reports, 13, 6252. doi:10.1038/s41598-023-33393-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37069244/