Pcdha3，即原钙粘蛋白α3（protocadherin alpha 3），是钙粘蛋白超家族中的一种成员，该家族成员在细胞粘附、信号传导和神经系统的发育中起着关键作用。Pcdha3主要在神经系统表达，其表达受到多种启动子和顺式替代剪接的调控，没有DNA重组的参与。Pcdha3蛋白可以与β1整合素相互作用以促进细胞粘附，并与Pcdh-γ蛋白在相同的膜位点形成寡聚体。在神经元的成熟过程中，Pcdh-α的表达会随着髓鞘的形成而显著下调。Pcdh-α家族具有多个可变外显子，这些外显子在数量和序列上在脊椎动物物种之间有所不同。在单个细胞水平上，Pcdh-α mRNA的表达是单等位基因调控的，导致每个等位基因上不同的可变外显子的组合表达。这些发现支持了多样化的Pcdh分子对神经回路发育的贡献，并为单个细胞提供了其特定的身份[7]。

Pcdha3在多种疾病和生物学过程中发挥着重要作用。例如，在肺鳞状细胞癌（LUSC）中，Pcdha3的表达水平较低。研究发现，过表达Pcdha3可以显著抑制LUSC细胞的增殖、侵袭和迁移。此外，Pcdha3还能抑制上皮-间质转化（EMT）标志物的表达，增加上皮标记物的表达。这表明Pcdha3可能通过抑制EMT标志物的表达来抑制LUSC细胞的增殖、侵袭和迁移，使其成为LUSC治疗的有价值靶点[1]。在不安腿综合征（RLS）的研究中，通过对一个德国家系的基因组分析和外显子测序，发现Pcdha3基因中的三个新的错义变异和一个剪接位点的变异与RLS的发生有关。在64名无关的RLS病例和250名对照者中，对Pcdha3基因的所有四个外显子进行了测序，发现了三个额外的罕见错义变异（频率<1%），这些变异的致病性尚不清楚。这表明Pcdha3可能是RLS的候选基因[2]。在精神分裂症的研究中，通过分析来自阿什肯纳兹犹太人群体的样本，发现精神分裂症病例中新型错义或失功能的超罕见变异（URVs）的频率高于对照组，且URVs的负担与病例的多基因风险评分呈负相关。在141个“病例特异性”基因中，发现了一个在Pcdha3基因中反复出现的病例突变，导致在培养细胞中形成细胞质聚集物，并无法在质膜上发生同源相互作用。这表明Pcdha3基因可能参与了精神分裂症的发病机制[3]。在子宫内膜癌的研究中，发现长非编码RNA（lncRNA）-ZXF1可以稳定P21的表达，这是通过抑制泛素化介导的降解和调节miR-378a-3p/PCDHA3轴实现的。LncRNA-ZXF1通过两种机制调节P21的表达：一是作为miR-378a-3p的分子海绵来调节PCDHA3的表达，进而调节P21的表达；二是通过直接结合P21来抑制CDC20介导的泛素化降解。这表明lncRNA-ZXF1可能是子宫内膜癌的肿瘤抑制因子，并可能成为治疗、诊断和预后的指标[4]。在母体免疫激活导致的精神分裂症研究中，发现母体免疫激活会导致胎儿小鼠脑中与精神分裂症相关的基因表达下调，其中包括通过全基因组关联研究（GWAS）发现的基因和成年精神分裂症脑中下调的基因。这些基因与神经细胞粘附等关键生物学过程相关。此外，还发现皮层兴奋性神经元和抑制性中间神经元是最容易受到母体免疫激活的细胞类型。这表明母体免疫激活可能通过下调与精神分裂症相关的基因表达来影响精神分裂症的发病机制[5]。在抑郁症和帕金森病的研究中，发现miR-218-5p和miR-320-5p在抑郁症患者中显著下调，且与IL-6和S100B的水平升高相关。这两种miRNA与HAMA和HAMD评分、IL-6评分呈负相关，与PD病程和LEDD药物呈正相关。ROC分析显示，这两种miRNA在抑郁症患者中的AUC均高于75%。此外，还发现PIK3R1、ATRX、BM1、PCDHA10、XRCC5、PPP1CB、MLLT3、CBL、PCDHA3、PCDHA11等基因在PPI网络中起枢纽作用。这表明miR-218-5p和miR-320-5p可能成为抑郁症的潜在生物标志物，有助于帕金森病的早期诊断和治疗[6]。

综上所述，Pcdha3在多种疾病和生物学过程中发挥着重要作用。它在肺鳞状细胞癌、不安腿综合征、精神分裂症、子宫内膜癌和母体免疫激活导致的精神分裂症等方面发挥着重要作用。此外，Pcdha3还与miR-218-5p和miR-320-5p等miRNA的调节有关，这些miRNA可能成为抑郁症的潜在生物标志物。进一步研究Pcdha3的功能和机制，有助于深入理解其在疾病发生和发展中的作用，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。