PTGDS,也称为前列腺素D2合成酶,是一种属于脂钙蛋白超家族的糖蛋白。它不仅参与前列腺素的代谢,还涉及脂质运输。PTGDS在多种细胞过程中发挥作用,包括固体肿瘤的肿瘤发生。然而,它在癌症发生中的作用是矛盾的,并且PTGDS在血液恶性肿瘤中的意义尚不明确[1]。研究表明,PTGDS在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中显著高表达,与不良预后相关。PTGDS的过表达和rhPTGDS被发现可以促进细胞增殖。此外,体外和体内研究表明,PTGDS敲低和AT56治疗通过调节细胞活力、增殖、凋亡、细胞周期和侵袭,以及通过促进DNA损伤增强对阿霉素和苯达莫司汀的药物敏感性,从而发挥抗肿瘤作用。此外,基于共免疫沉淀的质谱分析确定了PTGDS和MYH9之间的相互作用,这被发现可以促进DLBCL的进展。PTGDS抑制导致MYH9表达减少,进而通过影响GSK3-β在DLBCL中的泛素化和降解,降低Wnt-β-catenin-STAT3通路的激活。拯救实验表明,PTGDS通过调节MYH9及其Wnt-β-catenin-STAT3通路发挥致癌作用。基于糖基化位点的点突变,我们确认了PTGDS在Asn51和Asn78的N-糖基化,并发现PTGDS的异常糖基化导致其核转位、半衰期延长和细胞增殖增强。综上所述,我们的研究首次发现糖蛋白PTGDS通过MYH9介导的Wnt-β-catenin-STAT3信号通路促进DLBCL的肿瘤发生,并突出了AT56作为DLBCL治疗的新型治疗策略的潜在作用[1]。
PTGDS在儿童中最常见的颅内恶性肿瘤——髓母细胞瘤(MB)中也发挥着重要作用。研究发现,PTGDS和NLGN2的表达水平在MB患者中均较低,且表达水平较低的患者表现出较低的3年生存率。这表明PTGDS和NLGN2可能成为MB的独立预后因素[2]。
此外,PTGDS在血管再狭窄中也起着关键作用。研究发现,再狭窄血管患者的单核细胞COX-1、COX-2和PTGDS基因表达水平以及血清15-Deoxy-Δ12,14-PGJ2代谢物值显著升高。此外,miR-520与COX-1和PTGDS基因表达水平呈负相关。这表明PGD2合成途径在患者中活跃,miR-520可能参与该途径的功能[3]。
PTGDS在酒渣鼻的发生发展中起着重要作用。研究发现,酒渣鼻患者的皮肤中存在异常的皮肤驻留细胞群体,其中成纤维细胞是产生促炎性和血管扩张信号的关键细胞类型。PTGDS基因在成纤维细胞中特异性上调,其敲低可以阻止酒渣鼻的发展[4]。
PTGDS在前列腺腺癌(PRAD)的转移中发挥着重要作用。研究发现,PRAD患者的PCDS(基于与PCD相关的差异表达基因的PCD评分)升高,且PCDS升高与转移、复发和去势抵抗相关。此外,PTGDS在PRAD细胞中显著下调,并且PTGDS的过表达可以抑制DU145和LNCaP细胞的迁移、侵袭和增殖。这表明PCDS可能成为预测PRAD患者转移、复发、去势抵抗和免疫治疗疗效的潜在生物标志物,而PTGDS可能成为PRAD治疗的新型靶点[5]。
PTGDS在胶质母细胞瘤中也发挥着重要作用。研究发现,PTGDS可以调节PD-L1的表达,并促进U251细胞的增殖和迁移。PTGDS的敲低可以减少巨噬细胞的迁移并抑制其向M2表型的极化。此外,建立了一个TLS评分来评估患者的TLS活性,并发现低TLS评分组与更好的预后相关[6]。
PTGDS在帕金森病(PD)中也发挥着重要作用。研究发现,MLKL(混合谱系激酶结构域样)缺乏可以减轻α-突触核蛋白转基因小鼠模型中的神经炎症和运动障碍。PTGDS在Tg-Mlkl-/-小鼠的SN中表达下调,这表明MLKL缺乏可以减少小胶质细胞并减轻神经元死亡[7]。
PTGDS在PD的早期阶段也发挥着重要作用。研究发现,ADORA2A、MTA1、PTGDS、PTGS2、NSF和HNMT基因在PD早期阶段的表达发生了显著变化。这些基因可能与PD的早期临床阶段相关,并可作为PD的潜在候选基因[8]。
PTGDS在子宫内膜癌(EC)的预后中也发挥着重要作用。研究发现,PTGDS的表达在EC组中显著下调,且低表达是EC患者预后不良的独立危险因素。PTGDS可能与适应性免疫反应、白细胞迁移以及细胞粘附分子和趋化因子信号通路的调节有关[9]。
PTGDS在宫颈癌的进展和预后中也发挥着重要作用。研究发现,PTGDS在肿瘤组织中低表达,且低表达和高度甲基化的PTGDS患者的预后比高度表达和低度甲基化的PTGDS患者差。这表明PTGDS和SNX10可能具有CC患者的高预后价值[10]。
综上所述,PTGDS在多种疾病中发挥着重要作用,包括DLBCL、MB、血管再狭窄、酒渣鼻、PRAD、胶质母细胞瘤、PD和EC。PTGDS的过表达或低表达与不良预后相关,而PTGDS的敲低或抑制可以发挥抗肿瘤作用。PTGDS还与多种信号通路和生物学过程相关,包括Wnt-β-catenin-STAT3通路、PD-L1表达和巨噬细胞极化。PTGDS的研究有助于深入理解其在疾病发生发展中的作用机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Hu, Shunfeng, Ren, Shuai, Cai, Yiqing, Zhou, Xiangxiang, Wang, Xin. 2021. Glycoprotein PTGDS promotes tumorigenesis of diffuse large B-cell lymphoma by MYH9-mediated regulation of Wnt-β-catenin-STAT3 signaling. In Cell death and differentiation, 29, 642-656. doi:10.1038/s41418-021-00880-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34743203/
2. Ren, Zhangping, Gao, Ming, Jiang, Wei. 2022. Prognostic role of NLGN2 and PTGDS in medulloblastoma based on gene expression omnibus. In American journal of translational research, 14, 3769-3782. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35836891/
3. Rezaee, Shima, Kakavandi, Naser, Shabani, Mohammad, Hosseini-Fard, Seyed R, Najafi, Mohammad. . COX and PTGDS Gene Expression Levels in PGD2 Synthesis Pathway are Correlated with miR-520 in Patients with Vessel Restenosis. In Endocrine, metabolic & immune disorders drug targets, 20, 1514-1522. doi:10.2174/1871530320666200511012142. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32389118/
4. Chen, Mengting, Yang, Li, Zhou, Peijie, Deng, Zhili, Li, Ji. 2024. Single-cell transcriptomics reveals aberrant skin-resident cell populations and identifies fibroblasts as a determinant in rosacea. In Nature communications, 15, 8737. doi:10.1038/s41467-024-52946-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39384741/
5. Chen, Bohong, Guo, Li, Wang, Lihui, Wu, Dapeng, Du, Yuefeng. 2024. Leveraging cell death patterns to predict metastasis in prostate adenocarcinoma and targeting PTGDS for tumor suppression. In Scientific reports, 14, 21680. doi:10.1038/s41598-024-72985-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39289451/
6. Wu, Wantao, Li, He, Wang, Zeyu, Li, Shuyu, Zhang, Chi. 2023. The tertiary lymphoid structure-related signature identified PTGDS in regulating PD-L1 and promoting the proliferation and migration of glioblastoma. In Heliyon, 10, e23915. doi:10.1016/j.heliyon.2023.e23915. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38205335/
7. Geng, Lu, Gao, Wenqing, Saiyin, Hexige, Zhang, Zhuohua, Li, Jixi. 2023. MLKL deficiency alleviates neuroinflammation and motor deficits in the α-synuclein transgenic mouse model of Parkinson's disease. In Molecular neurodegeneration, 18, 94. doi:10.1186/s13024-023-00686-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38041169/
8. Semenova, Ekaterina I, Partevian, Suzanna A, Shulskaya, Marina V, Shadrina, Maria I, Alieva, Anelya Kh. 2023. Analysis of ADORA2A, MTA1, PTGDS, PTGS2, NSF, and HNMT Gene Expression Levels in Peripheral Blood of Patients with Early Stages of Parkinson's Disease. In BioMed research international, 2023, 9412776. doi:10.1155/2023/9412776. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38027039/
9. Zou, Ruoyao, Zheng, Mingjun, Tan, Mingzi, Luan, Nannan, Zhu, Liancheng. 2020. Decreased PTGDS Expression Predicting Poor Survival of Endometrial Cancer by Integrating Weighted Gene Co-Expression Network Analysis and Immunohistochemical Validation. In Cancer management and research, 12, 5057-5075. doi:10.2147/CMAR.S255753. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32617019/
10. Jiang, Pinping, Cao, Ying, Gao, Feng, Xie, Manxin, Fu, Shilong. 2021. SNX10 and PTGDS are associated with the progression and prognosis of cervical squamous cell carcinoma. In BMC cancer, 21, 694. doi:10.1186/s12885-021-08212-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34116656/