PSEN2,即Presenilin 2基因,是导致早发性阿尔茨海默病(AD)的主要基因之一。它位于人类染色体1q42-43.1区域,编码一种叫做Presenilin 2的蛋白质,该蛋白质是γ-分泌酶复合物的一部分,γ-分泌酶负责将淀粉样前体蛋白(APP)切割成较小的肽段,包括β-淀粉样蛋白(Aβ)。Aβ在细胞外聚集形成斑块,被认为是阿尔茨海默病病理过程的关键因素。
PSEN2基因突变与早发性家族性阿尔茨海默病(FAD)相关,FAD是一种以常染色体显性方式遗传的疾病,通常在65岁之前发病。PSEN2突变导致的AD占所有AD病例的约1-3%,但在早发性AD中占有更高的比例。这些突变可以导致γ-分泌酶的功能异常,从而改变Aβ的产生和清除,最终导致神经元损伤和认知功能下降。
在阿尔茨海默病研究中,PSEN2基因的重要性不仅体现在其与疾病的相关性上,还在于它为理解AD的病理机制和开发新的治疗方法提供了重要的线索。例如,通过研究PSEN2基因的表达和功能,研究人员可以探索如何调节γ-分泌酶的活性,以减少Aβ的产生,从而预防和治疗阿尔茨海默病。
近年来,随着基因编辑技术的发展,研究人员已经能够在动物模型中精确地替换小鼠基因组中的PSEN2基因,以模拟人类AD的遗传特征。这种基因替换策略有助于更深入地研究PSEN2基因突变如何影响AD的发病机制,并为开发新的治疗药物提供理论依据[1]。
此外,PSEN2基因的表达在AD患者的脑组织中也可能发生变化。例如,研究表明,在AD患者的听觉皮层中,PSEN2基因的表达显著下调,这可能与AD的病理过程有关[2]。
除了在脑组织中表达外,PSEN2基因还在其他组织中发挥作用。例如,研究表明PSEN2基因在维持肠道稳态中也起着重要作用。PSEN2基因的缺陷可能导致肠道上皮细胞功能障碍和肠道炎症,这与炎症性肠病(IBD)的发生发展有关[3]。
总的来说,PSEN2基因在阿尔茨海默病的发病机制中起着关键作用,它的突变和表达变化都与AD的病理过程密切相关。随着对PSEN2基因的深入研究,我们有望更好地理解AD的遗传基础和病理机制,并为开发新的治疗策略提供理论支持。
参考文献:
1. Benzow, Kellie, Karanjeet, Kul, Oblak, Adrian L, Sasner, Michael, Koob, Michael D. 2024. Gene replacement-Alzheimer's disease (GR-AD): Modeling the genetics of human dementias in mice. In Alzheimer's & dementia : the journal of the Alzheimer's Association, 20, 3080-3087. doi:10.1002/alz.13730. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38343132/
2. Delabio, Roger, Rasmussen, Lucas, Mizumoto, Igor, Smith, Marilia Cardoso, Payão, Spencer-Luiz. . PSEN1 and PSEN2 gene expression in Alzheimer's disease brain: a new approach. In Journal of Alzheimer's disease : JAD, 42, 757-60. doi:10.3233/JAD-140033. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24927704/
3. Erkert, Lena, Gamez-Belmonte, Reyes, Kabisch, Melanie, Wirtz, Stefan, Becker, Christoph. 2024. Alzheimer's disease-related presenilins are key to intestinal epithelial cell function and gut immune homoeostasis. In Gut, 73, 1618-1631. doi:10.1136/gutjnl-2023-331622. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38684238/