Prph2,即peripherin-2基因,编码了一种称为peripherin-2/retinal degeneration slow(RDS)的光感受器特异性四跨膜蛋白。这种蛋白对于视杆细胞和视锥细胞外段的形成和维持至关重要[1]。目前已发现90多种导致疾病的Prph2基因突变,这些突变会导致多种形式的视网膜色素变性和黄斑变性。由于Prph2突变导致的疾病负担,该基因一直是临床前基因治疗研究的重点。腺相关病毒和携带Prph2的压缩DNA纳米颗粒已被成功用于介导rds(-/-)和rds(+/-)小鼠模型中的改善[1]。然而,Prph2相关黄斑疾病的致病机制复杂,加之需要精确的peripherin-2剂量来对抗严重的单倍不足表型,这延缓了临床可行基因治疗的发展[1]。
Prph2基因突变与广泛的临床表型相关,包括视网膜色素变性和黄斑变性。在一项研究中,研究人员对28名患有视网膜色素变性的受试者进行了研究,这些受试者携带了11个不同家族的致病性Prph2突变。通过功能测试、形态学视网膜脉络膜成像和临床数据分析,研究人员确定了11个不同家族中7种不同的Prph2表型[2]。黄斑 autofluorescence成像被证明是早期识别这种变性的最合适成像方法,而光学相干断层扫描血管造影术则高度有助于及时检测脉络膜新生血管,即使在广泛的脉络膜视网膜萎缩表型存在的情况下[2]。
在另一项研究中,研究人员回顾性分析了3953个家庭中4415名患有视网膜色素变性的患者,这些患者于2003年至2020年7月在Moorfields眼科医院接受遗传服务。他们发现,在受影响的家庭中,42.7%的家庭有5个最常见的视网膜色素变性基因之一(ABCA4、USH2A、RPGR、PRPH2和BEST1)的变异[3]。这些发现将有助于未来的视网膜色素变性诊断,并有助于确定有资格接受正在开发的基因指导治疗的患者群体[3]。
在一项关于黄斑变性的综述中,研究人员讨论了包括Stargardt病、Best病、X连锁视网膜劈裂、模式营养不良、Sorsby眼底营养不良和常染色体显性黄斑病变在内的各种疾病的临床和成像特征、分子遗传学和治疗方案。他们强调了视网膜成像、基因型-表型结构和功能关联、动物疾病模型以及目前正在临床试验或计划在未来不久进行的多种治疗策略的创新[4]。
在一项关于遗传性视网膜疾病的研究中,研究人员对251名连续患有黄斑和锥/锥-杆营养不良的患者进行了临床和遗传特征分析。他们发现,ABCA4、PRPH2和BEST1的突变占疾病病例的57%。此外,他们还发现了6个潜在的FAM161A、INPP5E、MERTK、FBLN5、SEMA4A和IMPDH1基因型-表型相关性[6]。这些发现有助于更好地理解遗传性视网膜疾病的遗传和表型异质性,并有助于为患者提供更准确的诊断和治疗方案。
在一项研究中,研究人员使用CRISPR/Cas9系统生成了带有p.Arg195Leu突变的Prph2敲入小鼠。这些小鼠表现出与人类中央斑状脉络膜营养不良相似的视网膜变性模式,包括视网膜功能的进行性丧失、视网膜厚度的减少、外段结构的改变、突触连接的改变以及胶质细胞和微胶质细胞活化的迹象。这些小鼠模型为研究疾病的发生和进展机制以及测试新的治疗策略提供了有价值的工具[7]。
在一项研究中,研究人员发现PRPF31与PRPH2相互作用。他们使用免疫印迹和共免疫沉淀实验证实了PRPF31与PRPH2之间的相互作用,并使用免疫荧光染色分析证实了这两种蛋白质在HEK293T、APRE-19和小鼠视网膜中的共定位。这些发现表明PRPF31与PRPH2之间存在相互作用,这可能有助于更好地理解视网膜色素变性的发病机制[8]。
在一项研究中,研究人员在患有视网膜色素变性和闭角型青光眼的汉族家族中发现了一个新的Prph2基因突变。这个突变导致脯氨酸在密码子209处被天冬氨酸取代。这项研究扩展了视网膜色素变性中Prph2的遗传突变谱,并为视网膜色素变性和闭角型青光眼之间的遗传相关性提供了证据[9]。
在一项研究中,研究人员对19名患有遗传性视网膜疾病并携带PRPH2变异的患者进行了详细的临床和分子特征分析。他们确定了7种以前未报道的PRPH2致病性变异,并提出了新的基因型-表型相关性。他们认为,失功能变异可能与轻度模式营养不良有关,而错义显性阴性变异可能与严重失明的锥-杆变性有关[10]。
综上所述,Prph2基因在视网膜色素变性和黄斑变性的发生发展中起着重要作用。Prph2基因突变会导致多种临床表型,包括视网膜色素变性和黄斑变性。研究人员已经开发出Prph2敲入小鼠模型,这些模型可以帮助研究疾病的发生和进展机制,并测试新的治疗策略。此外,Prph2与其他基因的相互作用也可能在视网膜色素变性的发病机制中发挥作用。未来的研究需要进一步阐明Prph2基因突变的功能效应和致病机制,以便开发有效的基因治疗方法[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10]。
参考文献:
1. Conley, Shannon M, Naash, Muna I. 2014. Gene therapy for PRPH2-associated ocular disease: challenges and prospects. In Cold Spring Harbor perspectives in medicine, 4, a017376. doi:10.1101/cshperspect.a017376. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25167981/
2. Antonelli, Giulio, Parravano, Mariacristina, Barbano, Lucilla, Parisi, Vincenzo, Ziccardi, Lucia. 2022. Multimodal Study of PRPH2 Gene-Related Retinal Phenotypes. In Diagnostics (Basel, Switzerland), 12, . doi:10.3390/diagnostics12081851. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36010202/
3. Lin, Siying, Vermeirsch, Sandra, Pontikos, Nikolas, Webster, Andrew R, Arno, Gavin. 2024. Spectrum of Genetic Variants in the Most Common Genes Causing Inherited Retinal Disease in a Large Molecularly Characterized United Kingdom Cohort. In Ophthalmology. Retina, 8, 699-709. doi:10.1016/j.oret.2024.01.012. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38219857/
4. Rahman, Najiha, Georgiou, Michalis, Khan, Kamron N, Michaelides, Michel. 2019. Macular dystrophies: clinical and imaging features, molecular genetics and therapeutic options. In The British journal of ophthalmology, 104, 451-460. doi:10.1136/bjophthalmol-2019-315086. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31704701/
5. Georgiou, Michalis, Robson, Anthony G, Fujinami, Kaoru, Webster, Andrew R, Michaelides, Michel. 2024. Phenotyping and genotyping inherited retinal diseases: Molecular genetics, clinical and imaging features, and therapeutics of macular dystrophies, cone and cone-rod dystrophies, rod-cone dystrophies, Leber congenital amaurosis, and cone dysfunction syndromes. In Progress in retinal and eye research, 100, 101244. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101244. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38278208/
6. Birtel, Johannes, Eisenberger, Tobias, Gliem, Martin, Bolz, Hanno J, Charbel Issa, Peter. 2018. Clinical and genetic characteristics of 251 consecutive patients with macular and cone/cone-rod dystrophy. In Scientific reports, 8, 4824. doi:10.1038/s41598-018-22096-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29555955/
7. Ruiz-Pastor, María José, Sánchez-Sáez, Xavier, Kutsyr, Oksana, Lax, Pedro, Cuenca, Nicolás. 2023. Prph2 knock-in mice recapitulate human central areolar choroidal dystrophy retinal degeneration and exhibit aberrant synaptic remodeling and microglial activation. In Cell death & disease, 14, 711. doi:10.1038/s41419-023-06243-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37914688/
8. Xiao, Xiaoqiang, Ling, Fangyi, Chen, Chong-Bo, Xu, Yanxuan, Chen, Haoyu. 2022. PRPF31 interacts with PRPH2 confirmed by co-immunoprecipitation and co-localization. In Biochemical and biophysical research communications, 629, 12-16. doi:10.1016/j.bbrc.2022.08.090. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36088804/
9. Li, Wei-Ning, Du, Xiu-Juan, Zhang, Yu-Ting, Wang, Le-Yi, Zhu, Jing. 2021. A novel mutation in the PRPH2 gene in a Chinese pedigree with retinitis pigmentosa and angle-closure glaucoma. In BMC ophthalmology, 21, 302. doi:10.1186/s12886-021-02064-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34399712/
10. Bianco, Lorenzo, Arrigo, Alessandro, Antropoli, Alessio, Carrera, Paola, Battaglia Parodi, Maurizio. 2022. PRPH2-Associated Retinopathy: Novel Variants and Genotype-Phenotype Correlations. In Ophthalmology. Retina, 7, 450-461. doi:10.1016/j.oret.2022.12.008. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36563963/