MED1,也称为Mediator complex subunit 1,是一种关键的转录辅激活因子。它在转录调控中发挥着重要作用,通过与转录因子和RNA聚合酶II(Pol II)相互作用,促进基因的表达。MED1属于Mediator复合物的组成部分,Mediator复合物是一种多亚基蛋白质复合物,它在转录调控中起着至关重要的作用。MED1在多种生物学过程中发挥作用,包括细胞分化、发育、代谢和疾病发生。
MED1与多种信号通路相关。例如,MED1与BMP(骨形态发生蛋白)和TGF-β(转化生长因子β)信号通路相关。这些信号通路在肺动脉高压(PAH)的发生发展中起着重要作用。研究表明,MED1与KLF4(Krüppel样因子4)协同调节BMP和TGF-β信号通路,维持肺内皮的正常功能。在PAH患者和实验性肺高压动物模型中,MED1的表达水平降低,这表明MED1在PAH的发生发展中起着保护作用[1]。
MED1与细胞身份和基因表达调控相关。研究表明,MED1和BRD4(溴结构域蛋白4)等转录辅激活因子在超级增强子(SE)处形成核斑点,这些核斑点具有液体状凝聚体的特性,可以集中和隔离转录装置,从而促进基因的表达。这些凝聚体受到化学物质的干扰,这表明MED1等辅激活因子在基因表达调控中发挥着重要作用[2]。
MED1还与DNA修复和人类癌症相关。研究表明,MED1是一种错配特异性DNA N-糖苷酶,它能够修复DNA中的错配,维持基因组的稳定性。MED1的基因突变与多种癌症的发生发展相关,包括结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌和胰腺癌等[3]。
此外,MED1还与转录调控中的相分离机制相关。研究表明,MED1通过相分离形成凝聚体,隔离和集中转录装置,从而促进基因的表达。MED1的相分离受到Hippo信号通路的调节,这表明相分离机制在基因表达调控中发挥着重要作用[4]。
最近的研究还发现,MED1的IDR(内在无序区域)中的乙酰化可以重新组织转录前起始复合物(PICs),重新连接3D染色质相互作用,并重新编程基因表达。这表明MED1通过相分离机制整合线性染色质功能和空间染色质功能,支持基因表达,这可能对癌症等疾病的治疗具有重要意义[5]。
MED1还与铁死亡和肝损伤相关。研究表明,MED1通过激活Nrf2(核因子红系2相关因子2)来抑制铁死亡,减轻肝损伤。这表明MED1在急性肝衰竭(ALF)的治疗中具有重要的潜在应用价值[6]。
此外,MED1还与肝纤维化相关。研究表明,MED1的表达在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者和实验性肝纤维化动物模型中增加,与TGF-β信号通路和促纤维化因子相关。敲除MED1可以减轻CCl4诱导的肝纤维化,这表明MED1是肝纤维化发生发展中的正调节因子[7]。
综上所述,MED1是一种关键的转录辅激活因子,它在多种生物学过程中发挥着重要作用。MED1与多种信号通路相关,包括BMP/TGF-β信号通路、细胞身份和基因表达调控、DNA修复和人类癌症、相分离机制、铁死亡和肝损伤以及肝纤维化等。MED1的研究有助于深入理解转录调控的机制和疾病的发生发展,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献:
1. Wang, Chen, Xing, Yuanming, Zhang, Jiao, Yuan, Zu-Yi, Shyy, John Y-J. 2022. MED1 Regulates BMP/TGF-β in Endothelium: Implication for Pulmonary Hypertension. In Circulation research, 131, 828-841. doi:10.1161/CIRCRESAHA.122.321532. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36252121/
2. Sabari, Benjamin R, Dall'Agnese, Alessandra, Boija, Ann, Chakraborty, Arup K, Young, Richard A. 2018. Coactivator condensation at super-enhancers links phase separation and gene control. In Science (New York, N.Y.), 361, . doi:10.1126/science.aar3958. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29930091/
3. Bellacosa, A. . Role of MED1 (MBD4) Gene in DNA repair and human cancer. In Journal of cellular physiology, 187, 137-44. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11267993/
4. Lu, Yi, Wu, Tiantian, Gutman, Orit, Henis, Yoav I, Luo, Kunxin. 2020. Phase separation of TAZ compartmentalizes the transcription machinery to promote gene expression. In Nature cell biology, 22, 453-464. doi:10.1038/s41556-020-0485-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32203417/
5. Lin, Ran, Barrows, Douglas, Mo, Yan, Zhang, Zhiguo, Roeder, Robert G. 2024. MED1 IDR acetylation reorganizes the transcription preinitiation complex, rewires 3D chromatin interactions and reprograms gene expression. In bioRxiv : the preprint server for biology, , . doi:10.1101/2024.03.18.585606. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38562677/
6. Lei, Zi-Ying, Li, Zhi-Hui, Lin, Deng-Na, Zhang, Jing, Lin, Bing-Liang. 2024. Med1 inhibits ferroptosis and alleviates liver injury in acute liver failure via Nrf2 activation. In Cell & bioscience, 14, 54. doi:10.1186/s13578-024-01234-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38678227/
7. Gao, Jie, Bao, Miaoye, Xing, Yuanming, Liu, Enqi, Bai, Liang. 2023. Mediator subunit MED1 deficiency prevents carbon tetrachloride-induced hepatic fibrosis in mice. In American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology, 325, G418-G428. doi:10.1152/ajpgi.00076.2023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37668531/