Npy1r（Neuropeptide Y receptor type 1）基因编码神经肽Y受体Y1（NPY-Y1R）。NPY-Y1R是神经肽Y（NPY）的一个受体，NPY是一种广泛存在于中枢神经系统和外周组织中的神经肽，参与调节多种生理和病理过程，包括能量代谢、应激反应、疼痛感知和行为调节等。NPY-Y1R在脑组织中表达丰富，尤其是在下丘脑、杏仁核、皮层和脊髓背角等区域，与NPY共同构成NPY-Y1R系统。

NPY-Y1R系统在性别二态性方面表现出敏感性，受到性激素的调节。在实验动物中，性激素驱动的基因表达差异已被确定，这些差异与参与代谢和行为功能二态性的脑神经元群体有关。例如，研究发现，在兴奋性神经元中条件性敲除Npy1r基因的小鼠表现出性别相关的代谢和行为功能差异。与男性对照组相比，雄性Npy1rrfb小鼠表现出下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的过度激活，这通常与焦虑和执行功能障碍相关，同时体重增长减少，禁食后重新进食，白色脂肪组织（WAT）质量和血浆瘦素水平也降低。相反，女性Npy1rrfb小鼠表现出焦虑样行为，但与对照雌性相比，HPA轴活性、执行功能和体重没有差异。此外，Npy1r基因的条件性失活导致雌性小鼠皮下和生殖器WAT重量和血浆瘦素水平升高，以及下丘脑弓状（ARC）核中阿黑皮素相关蛋白（Agouti-related protein）免疫反应性补偿性降低。有趣的是，与雄性小鼠相比，雌性小鼠的ARC和下丘脑室旁核中Npy1r mRNA表达减少。这些结果表明，雌性小鼠对边缘Npy1r基因失活引起的激素和代谢效应具有抵抗力，这表明可能存在一个雌激素依赖的传递机制，以确保内环境稳态的维持，这种机制可能通过下丘脑Y1R介导[1]。

NPY-Y1R系统在神经性疼痛中起着重要作用。研究发现，NPY-Y1R在脊髓背角（DH）中发挥作用，产生内源性和外源性镇痛作用。DH中表达Y1（Y1-INs；由Npy1r编码）的内神经元对于外周神经损伤后的神经性痛觉过敏是必要且充分的。然而，由于Y1-INs在形态、神经生理特征和基因表达方面具有异质性，因此我们假设一个更精确定义的亚群介导神经性痛觉过敏。研究发现，Y1-INs分为三个主要不重叠的亚群，分别由Npy1r与促胃泌素释放肽（Grp/Npy1r）、神经肽FF（Npff/Npy1r）和胆囊收缩素（Cck/Npy1r）在DH浅层中的共表达来定义，这种共表达在啮齿类动物、非人灵长类和人类中是保守的。进一步研究发现，使用[Leu31, Pro34]-NPY进行鞘内Y1激动剂抑制，可以减少CCK-INs和NPFF-INs中条件性删除Npy1r的小鼠的神经性痛觉过敏，但对GRP-INs没有影响。这些结果表明，Grp/Npy1r-INs在高级哺乳动物中是保守的，并且代表了治疗神经性疼痛的一个有前景和精确的药理学治疗靶点[2]。

NPY-Y1R在下丘脑室旁核（PVH）中也发挥着重要作用。研究发现，PVH使用分子定义的神经元群体的组合组装来对生存行为进行分组-群体编码。NPY受体Y1（Npy1r）将具有相似反应的多种细胞类型聚集在一起。这些结果表明，分子定义的神经元是大脑功能的重要处理单元[3]。

NPY-Y1R在认知灵活性中也起着重要作用。研究发现，在Y5R包含神经元中靶向破坏编码Y1R的基因（Npy1r基因）会导致焦虑样行为和空间参考记忆的降低。使用相同的条件系统分析发现，Y1R和Y5R的协调表达对于反转学习任务中的行为灵活性、OFC 5-羟色胺能调节和OFC神经元活动可能是必需的。此外，还研究了使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂艾司西酞普兰对Npy1rY5R-/-小鼠进行急性治疗是否会影响行为灵活性和OFC c-Fos表达。研究发现，Npy1rY5R-/-雄性小鼠在莫里斯水迷宫和水T迷宫的反转任务中表现出执行障碍，但在空间学习、工作记忆和社会性方面表现正常，与对照小鼠相比。此外，Npy1rY5R-/-雄性小鼠表现出OFC中5-羟色胺阳性纤维减少和基础神经元活动增加。重要的是，艾司西酞普兰可以正常化OFC神经元活动，并恢复Npy1rY5R-/-雄性小鼠的行为灵活性。这些发现表明，在Y5R包含神经元中Y1R的失活增加了OFC锥体神经元的活性，并导致OFC中5-羟色胺能调节失调，从而导致了反转学习障碍[4]。

NPY-Y1R在乳腺癌中也发挥着重要作用。研究发现，NPY受体Y1（NPY1R）基因和蛋白表达在Luminal A肿瘤中显著高于其他乳腺癌亚型。NPY1R基因、蛋白和磷酸化位点（NPY1R-S368s）的表达趋势在Luminal A、Luminal B、Basal和HER2亚型中逐渐降低。NPY1R基因表达对雌激素的反应增加，并且在雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌细胞和异种移植模型中，随着内分泌治疗的进行而减少。相反，在体外和体内对内分泌治疗（雌激素剥夺、他莫昔芬和氟维司群）产生抗性的ER+乳腺癌细胞中，NPY1R表达减少。NPY处理降低了ER+乳腺癌细胞中雌二醇刺激的细胞生长，而NPY1R拮抗剂（BIBP-3226）可以逆转这种作用。NPY1R基因表达升高预示着ER+乳腺癌患者更好的无复发生存期和总生存期。这项研究表明，NPY1R介导了NPY对ER+乳腺癌细胞雌二醇刺激生长的抑制作用，其表达可以作为预测ER+乳腺癌患者内分泌敏感性和生存率的生物标志物[5]。

此外，NPY1R还与乳腺癌患者的转移和预后相关。研究发现，NPY1R在乳腺癌患者中高度表达，并与临床分期、淋巴结转移状态以及雌激素和孕激素受体状态呈正相关。表达NPY1R的循环癌细胞表现出较短的肿瘤特异性生存期。这些结果表明，NPY1R可能作为一种有用的生物标志物来预测乳腺癌的转移，并评估乳腺癌患者的预后[6]。

NPY1R还与胃癌的预后和转移相关。研究发现，ANKRD6、ITIH3、SORCS3、NPY1R和CCDC178的表达升高与胃癌的不良预后和复发疾病相关。ANKRD6和ITIH3的表达在转移中显著升高，并且与上皮-间质转化（EMT）和干细胞标记物相关。RNA测序分析揭示了ANKRD6沉默细胞中与EMT相关的差异表达的基因。最后，ANKRD6沉默在胃癌转移细胞中显示出体外和体内胃癌肿瘤发生和转移特征的损害。这项研究确定了一种新的与胃癌恶性和预后相关的特征，并揭示了ANKRD6在胃癌中新的促转移作用[7]。

NPY1R的遗传变异对人体自主神经活动和血压具有多效性影响。研究发现，人类NPY1R位点上自然发生的遗传变异与心血管疾病易感性相关。NPY与Y1受体（NPY1R）相互作用，以控制肾上腺素能活性和血压（BP）。通过系统性地对具有不同种族背景的人群进行NPY1R基因的重新测序，发现了3'-非翻译区（3'-UTR）中的常见NPY1R变异A+1050G，该变异预测了颈动脉窦斜率（p = 0.014-0.047）和BP对冷应激的变化（p = 0.0091-0.016），其中小等位基因纯合子表现出钝化的斜率和过度的加压反应。在人群中血压极端的936名个体中，不仅3'-UTR A+1050G（p = 1.2 x 10(-4)）而且启动子A-585T（p = 0.001）都影响了收缩压和舒张压，并且以交互方式（p = 0.007）影响，其中纯合子组合显示出最高的舒张压（>20 mm Hg）。3'-UTR变异+1050G降低了转染的荧光素酶报告/NPY1R 3'-UTR质粒的表达；启动子变异A-585也降低了NPY1R启动子/荧光素酶报告的表达。因此，在体内增加BP的等位基因（3'-UTR +1050G、启动子A-585）也在细胞中降低了NPY1R的表达。计算对齐显示，A+1050G破坏了一个microRNA基序。这些结果表明，NPY1R位点上的自然发生的遗传变异对可遗传的自主神经控制的循环有影响，最终对全身性高血压有影响。这些发现表明，NPY1R位点、自主神经活动和血压之间存在新的病理生理学联系，并建议采用新的策略来研究全身性高血压的机制、诊断和治疗[8]。

最后，NPY1R还与儿童肥胖的预防和治疗相关。研究发现，NPY1R表达在肥胖儿童中显著上调。hsa-mir-4713和hsa-mir-452在肥胖儿童中显著下调。在构建的NPY1R调节网络中，转录因子TCF4、HEY1和GATA3与NPY1R显著相关。TCF4和HEY1与NPY1R呈正相关，而GATA3与NPY1R呈负相关。在临床外周血样本中，与正常对照组相比，肥胖组和骨折伴肥胖组的NPY1R、TCF4和HEY1表达显著升高，而肥胖组与骨折伴肥胖组之间没有统计学上的显著差异。GATA3、miR-452和miR-4713在肥胖组和骨折伴肥胖组中的表达也显著低于正常对照组。因此，NPY1R、TCF4、HEY1、GATA3、miR-452和miR-4713可能是肥胖儿童骨折的风险因素。NPY1R的潜在调节功能通过两个途径发挥作用：由TCF4和HEY1对miR-4713的积极调节，以及GATA3对miR-452的负调节。这项研究为治疗儿童肥胖提供了潜在的NPY1R相关靶点[9]。

综上所述，NPY1R是一种重要的神经肽受体，参与调节多种生理和病理过程，包括能量代谢、应激反应、疼痛感知、行为调节、认知灵活性、乳腺癌和胃癌的发生发展以及心血管疾病和儿童肥胖的预防和治疗等。NPY1R的研究有助于深入理解神经肽信号传导的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。