ASCL1，也称为achaete-scute家族成员1，是一种重要的转录因子，属于achaete-scute基因家族，这个家族的成员在神经发生过程中发挥着关键作用。ASCL1在多种细胞类型中表达，包括神经祖细胞、神经干细胞和肿瘤细胞。它在神经发育过程中调控神经元谱系的特异性基因表达，同时也在肿瘤发生和进展中扮演着重要角色。

在神经发育过程中，ASCL1通过协调基因表达和染色质景观来调控神经发生。ASCL1主要结合在远端增强子区域，并促进基因转录的激活。令人惊讶的是，ASCL1在神经干细胞/祖细胞中的结合位点的可及性在其分化过程中几乎没有变化，因为ASCL1靶向的区域包括增殖细胞中容易获得和闭合的染色质。此外，ASCL1的结合通常先于染色质可及性的增加和新开放染色质区域的出现，这些区域与分化过程中新基因表达的增加相关。这些结果表明，ASCL1在神经发生过程中促进染色质可及性，并将ASCL1靶区域的染色质景观与其转录程序的时序进展联系起来[5]。

在肿瘤发生中，ASCL1在神经内分泌肿瘤中具有重要作用。例如，在小细胞肺癌（SCLC）中，ASCL1是神经内分泌谱系特异性致癌驱动因子，在显著比例的肿瘤中高度表达。然而，约25%的人类SCLC肿瘤ASCL1表达低，与神经内分泌命运低和MYC表达高相关。使用基因工程小鼠模型（GEMMs）研究表明，在鼠肺中，Rb1/Trp53/Myc的突变会诱导多个细胞起源的ASCL1+ SCLC状态。在MYC驱动的SCLC中基因耗竭ASCL1会显著抑制肿瘤的发生和进展到NEUROD1+ SCLC亚型。出人意料的是，ASCL1的缺失促进SOX9+间充质/神经嵴干细胞样状态的出现，并导致骨肉瘤和软骨样肿瘤的出现，其倾向性受细胞起源的影响。ASCL1对于关键谱系相关转录因子NKX2-1、FOXA2和INSM1的表达至关重要，并在体内抑制Hippo/Wnt/Notch发育途径相关的基因。重要的是，ASCL1在体内抑制SOX9/RUNX1/RUNX2程序和人类SCLC细胞中SOX9的表达，表明ASCL1具有保守的功能。总的来说，在MYC驱动的SCLC模型中，ASCL1促进神经内分泌命运，并抑制类似于神经嵴的SOX9+非内胚层干细胞样命运的出现[1]。

ASCL1和NEUROD1在小细胞肺癌中揭示肺神经内分泌肿瘤的异质性，并调节不同的遗传程序。它们在小细胞肺癌中识别异质性，结合不同的基因组位点，并调节大部分不同的基因。ASCL1在小鼠肺神经内分泌细胞中存在，且在SCLC小鼠模型中是肿瘤形成所必需的。ASCL1靶向致癌基因，包括MYCL1、RET、SOX2和NFIB，而NEUROD1靶向MYC。ASCL1和NEUROD1调节不同的基因，这些基因通常与神经元功能有关。ASCL1还调节NOTCH途径中的多个基因，包括DLL3。总的来说，ASCL1和NEUROD1揭示了SCLC中的异质性，具有不同的基因组景观和不同的基因表达程序[2]。

在前列腺癌中，神经内分泌分化需要ASCL1。大多数前列腺腺癌患者对靶向雄激素受体（AR）的治疗产生耐药性。因此，这部分患者中的一部分发展为AR非依赖性神经内分泌前列腺癌（NEPC），这是一种进展迅速的癌症，治疗方法有限，生存率低。目前对NEPC进展的理解表明，AR依赖的管腔样肿瘤向AR非依赖性NEPC状态进展，这是一种谱系可塑性模型。对人类NEPC的基因分析发现RB1和TP53的频繁丢失，在实验模型中，这两种基因的丢失介导了向神经内分泌谱系的转变。转录组学研究显示，谱系转录因子ASCL1和NEUROD1存在于NEPC中。本研究通过建立前列腺类器官，并从携带Cre诱导的Rb1和Trp53缺失以及Myc过表达的遗传工程小鼠模型（RPM）中生成皮下异种移植瘤，模拟了前列腺腺癌向NEPC的进展。这些肿瘤是异质的，并显示出腺癌、鳞状细胞癌和NE特征。ASCL1和NEUROD1在NE定义的区域表达，其中ASCL1占主导地位。在这种模型中，ASCL1的基因丢失没有降低肿瘤的发生率、生长或转移，但NE身份显著降低，基底层身份增加。这项研究提供了一个体内模型来研究进展到NEPC，并证实了ASCL1在驱动前列腺癌中神经内分泌分化的必要性[3]。

MYC通过重新编程神经内分泌命运驱动小细胞肺癌亚型的时序演变。小细胞肺癌（SCLC）是一种神经内分泌肿瘤，在临床上被视为单一疾病，预后差。根据ASCL1、NEUROD1、POU2F3或YAP1的表达，已经定义了不同的SCLC分子亚型。在这里，我们使用小鼠和人类模型进行时间序列单细胞转录组分析，揭示MYC驱动SCLC亚型的动态演变。在神经内分泌细胞中，MYC激活Notch使肿瘤细胞去分化，促进SCLC从ASCL1+到NEUROD1+到YAP1+状态的时序转变。MYC还从不同类型的细胞中促进POU2F3+肿瘤的形成。人类SCLC表现出肿瘤内亚型异质性，这表明这种动态演变发生在患者肿瘤中。这些发现表明，遗传学、细胞起源和肿瘤细胞可塑性决定了SCLC亚型[4]。

在前列腺癌中，神经内分泌转化是动态的，并且依赖于ASCL1。在这里，我们描述了一个通用的体内平台，用于在不同的前列腺癌进展阶段识别和研究神经内分泌谱系转化的分子决定因素。腺癌在急性工程化人相关驱动突变（例如，Rb1-/-; Trp53-/-; cMyc+或Pten-/-; Trp53-/-; cMyc+）的原代小鼠前列腺类器官的正位移植后可靠地发展，但只有那些Rb1缺失的类器官进展为ASCL1+神经内分泌前列腺癌（NEPC），这是一种高度侵袭性、雄激素受体信号抑制剂（ARSI）耐药的肿瘤。重要的是，我们表明这种谱系转变需要一个原生体内微环境，这种微环境不能通过传统的类器官培养来复制。通过整合多重免疫荧光、空间转录组学和PrismSpot来识别细胞类型特异性空间基因模块，我们发现ASCL1+细胞起源于KRT8+管腔上皮细胞，这些细胞逐渐获得转录异质性，产生大量ASCL1+;KRT8- NEPC簇。在已建立的NEPC中，Ascl1的丢失导致肿瘤暂时消退，然后复发；然而，在移植前删除Ascl1完全消除了谱系可塑性，导致产生腺癌，其AR表达升高，对阉割敏感。这种模型的动态特征揭示了关注谱系可塑性的治疗时间的重要性，并提供了识别其他谱系可塑性驱动因素的平台[6]。

综上所述，ASCL1是一种重要的转录因子，在神经发育和肿瘤发生中发挥关键作用。ASCL1在神经发生过程中促进染色质可及性，并与染色质景观的时序进展联系起来。在肿瘤发生中，ASCL1在神经内分泌肿瘤中具有重要作用，特别是在SCLC和NEPC中。ASCL1的表达与肿瘤的发生和进展密切相关，并且对神经内分泌命运的形成至关重要。ASCL1的研究有助于深入理解神经发育和肿瘤发生机制，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。