Grin1，也称为GluN1，是编码N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）的亚基1的基因。NMDAR是离子型谷氨酸受体的一种，它在突触传递和突触可塑性中起着关键作用，对神经回路的发展至关重要。Grin1编码的NMDAR亚基1是功能性NMDAR复合物形成所必需的，因为它构成了钙离子通透的离子通道，并包含必需的共激动剂结合位点。NMDAR在许多生物学过程中发挥作用，包括神经元发育、突触可塑性、学习和记忆，以及参与多种脑部病理过程。

Grin1基因的表达和功能受到多种因素的调控。研究发现，钙信号传导在Grin1基因的表达调控中起着重要作用。钙离子流入突触后神经元通过NMDAR激活小GTP酶Rac1和其他Rac鸟嘌呤核苷酸交换因子，并刺激钙调蛋白依赖性激酶激酶（CaMKK）和CaMKI。α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体，即那些缺乏谷氨酸受体-2亚基的受体，导致Ras鸟嘌呤核苷酸释放因子蛋白的激活，这与丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶信号通路的激活相关。L型电压门控钙通道激活涉及CaMKII、下游反应元件拮抗剂调节剂和不同微域的信号通路。这些信号通路的成员随后转位到细胞核中，在那里它们改变参与神经元突触可塑性的基因的表达。在转录后水平，细胞内钙离子水平的变化可以改变选择性剪接模式；在哺乳动物大脑中，通过NMDAR的钙信号传导的变化与NMDAR R1受体（Grin1）转录本的CI区段的沉默相关，这是由神经元兴奋时UAGG基序的响应所引起的。在翻译水平，转谷氨酰胺酶-2（TG2）介导钙离子调节的Y-box结合蛋白-1（YB-1）翻译调节蛋白在TGFβ1激活的肌成纤维细胞中的交联；YB-1结合平滑肌α-肌动蛋白mRNA并调节其翻译活性。钙信号传导在表观遗传调控中也起着重要作用，例如在胞嘧啶碱基的变化方面。靶向钙信号传导可能为治疗提供有价值的选项，例如在癌症患者中诱导肿瘤抑制基因的表观遗传再活化[4]。

Grin1基因的表达和功能异常与多种神经精神疾病有关。研究发现，Grin1基因的自然变异与严重的神经发育障碍有关，包括癫痫、智力障碍和发育迟缓。例如，Grin1基因的三个错义变异，p. Ile148Val (GluN1-3b[I481V])、p.Ala666Ser (GluN1-3b[A666S]) 和 p.Tyr668His (GluN1-3b[Y668H])，与神经发育障碍相关。研究发现，GluN1(I481V)变异被开放孔阻断剂氯胺酮和美金刚抑制，但除此之外对受体功能影响不大。相比之下，其他两个变异表现出获得功能的分子表型。含有GluN1(A666S)变异的受体中甘氨酸敏感性增强，美金刚和氯胺酮的孔阻塞效力降低，而对MK-801的效力增加。然而，最显著的功能缺陷出现在含有GluN1(Y668H)变异的受体中。GluN1(Y668H)/2A受体表现出受损的表面表达，对甘氨酸和谷氨酸的敏感性提高了10倍，并且对细胞外镁离子、美金刚、氯胺酮和MK-801的阻断受损。这些变异受体还单独被谷氨酸或甘氨酸激活。单受体记录显示，这种受体变异以几个电导水平开放，并且比野生型GluN1/2A受体更频繁地激活。这项研究表明，受体的一个关键功能位点（GluN1[Y668]）将受体门控与离子通道电导耦合起来，当发生突变时可能与神经发育障碍有关[2]。

此外，Grin1基因的表达与胶质瘤的组织学分级和预后相关。研究发现，Grin1基因的表达与胶质瘤的组织学分级呈负相关，即Grin1表达越低，胶质瘤的恶性程度越高。此外，Grin1表达低的患者预后较差。这些结果表明，Grin1基因可能是胶质瘤治疗的一个潜在靶点[1]。

Grin1基因的表达还受到转录因子的调控。研究发现，转录因子FOXG1在翻译水平上调节新皮质神经元基因的翻译，包括主要的NMDAR亚基基因Grin1。FOXG1通过增强其mRNA的翻译来增加GRIN1蛋白水平，而不是增加其稳定性。FOXG1与EIF4E相互作用，并可能结合Grin1-mRNA。此外，研究发现，在小鼠新皮质培养物中，GRIN1的新合成经历了显著的可逆性、稳态调节，FOXG1对这种调节起着重要作用。通过整合多种组学数据，推断FOXG1参与了数百个神经元基因的翻译控制，调节核糖体募集和进展。在少数选定的情况下，实验验证了这种推断。这些发现表明FOXG1是一个关键的效应子，可能对多尺度、时序调节新皮质锥体细胞活性至关重要，这是一个具有深远生理和神经病理意义的问题[5]。

Grin1基因的表达还受到microRNA的调控。研究发现，microRNA-491-5p与Grin1基因的3'UTR结合，并下调Grin1基因的表达。这表明microRNA-491-5p可能在神经系统疾病中发挥潜在作用[3]。

综上所述，Grin1基因在神经系统中发挥着重要作用，其表达和功能受到多种因素的调控。Grin1基因的表达异常与多种神经精神疾病和胶质瘤的发生和发展相关。深入研究Grin1基因的表达调控机制和功能，有助于揭示神经精神疾病和胶质瘤的发生机制，并为相关疾病的治疗提供新的思路和策略。