Fhl2，也称为LIM结构域蛋白2或FHL2，是一种属于LIM-only家族的蛋白。该家族的蛋白以其LIM结构域为特征，这是一种富含半胱氨酸的结构域，能够与其他蛋白相互作用。FHL2能够与多种蛋白相互作用，包括细胞表面受体、细胞质适配子和结构蛋白、激酶以及核转录因子。FHL2在调节基因表达、细胞生长和信号转导中发挥着关键作用，特别是在肌肉和心脏组织中。

近年来，越来越多的研究表明，FHLs蛋白家族与人类肿瘤的发生和发展密切相关。FHL2在肿瘤组织中表现出双重角色，既可以作为肿瘤抑制因子，也可以作为致癌因子。作为肿瘤抑制因子，FHL2在肿瘤组织中的表达下调，通过限制细胞增殖有效地抑制肿瘤的发展。作为致癌因子，FHL2在肿瘤组织中的表达上调，通过与多种转录因子结合来抑制细胞凋亡，刺激细胞增殖和迁移，并促进肿瘤进展。因此，FHL2被认为是具有独立和复杂功能的肿瘤双刃剑。

在伤口愈合和炎症中，FHL2也发挥着重要作用。FHL2参与了包括上皮-间质转化、细胞增殖、凋亡、粘附、迁移、结构稳定性和基因表达等多种功能活动。尽管FHL2敲除（KO）小鼠是存活和可育的，没有明显的异常，这表明FHL2具有高度的功能微调调整能力和功能冗余。然而，挑战FHL2-KO细胞或小鼠提供了许多证据，证明了FHL2在伤口愈合和炎症中的重要作用。FHL2似乎参与了这些极其复杂和多方向但紧密调节的组织重塑过程的许多步骤，支持组织修复和协调炎症。FHL2的缺乏不仅会减慢伤口愈合的过程，而且往往会使伤口变成慢性状态[1]。

在癌症相关成纤维细胞（CAFs）中，FHL2的表达促进了肺腺癌的转移和血管生成。FHL2是粘附结构的一部分，在肿瘤组织中高度表达。转化生长因子β1（TGF-β1）上调了CAFs中FHL2的表达，而FHL2的敲低减弱了CAFs的增殖。FHL2的敲除减少了CAFs诱导的A110L和H23人肺腺癌细胞系的迁移，以及内皮细胞形成的管状结构。在正位移植小鼠模型中，FHL2的敲除减少了CAFs诱导的肺腺癌的转移。在切除的肺腺癌标本中，间质FHL2的表达与更高的微血管密度和更差的预后显著相关。因此，CAFs中FHL2的表达通过促进血管生成和转移增强了肺腺癌的进展[2]。

FHL2的表达受到多种转录因子的转录调节，包括p53、血清反应因子（SRF）和特异性蛋白1（Sp1）。FHL2的表达在不同的组织和器官中被发现，并且据报道是影响多种癌症的关键参与者，包括乳腺癌、胃肠道（GI）癌症、肝癌和前列腺癌。FHL2的表达模式似乎在乳腺癌、胃肠道癌症、肝癌和前列腺癌的致癌发生中发挥着重要的功能作用，这是通过不同类型的转录因子介导的，包括肿瘤抑制因子和诱导因子。FHL2的调节不仅受到转录调节的影响，还可能涉及fhl2的突变和蛋白的翻译后修饰[3]。

FHL2在家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（FHL）中也发挥着重要作用。FHL是一种常染色体隐性遗传的免疫缺陷病，以严重的系统性炎症为特征。虽然同种异体骨髓移植可以治愈FHL，但迫切需要更有效的治疗方法。FHL是由调节细胞免疫的蛋白的失活突变引起的。通过腺相关病毒介导的CRISPR-Cas9系统，可以在潜在的长期存在的T细胞中修复这些突变。修复的CD8记忆T细胞有效地治愈了Epstein-Barr病毒触发的FHL2小鼠模型中的致命性炎症。此外，修复了PRF1和Munc13-4（UNC13D）-这两种蛋白的缺乏导致FHL亚型FHL3-的突变记忆T细胞，从两名患有FHL的危重患者中恢复了T细胞毒性。这些结果为使用修复的自体T细胞治疗遗传性T细胞免疫失调综合征提供了一个起点[4]。

FHL2基因对山羊皮下和肌肉内脂肪细胞的发展也有影响。脂肪组织不仅影响家畜的肉质，还影响人类健康。脂肪细胞的分化受到一系列调节基因和细胞周期的调控。FHL2与脂肪细胞的肥大呈正相关，并可能引起肥胖和糖尿病等症状。通过转录组测序分析，发现FHL2在成熟脂肪细胞中下调。通过获得和失去FHL2的功能，揭示了FHL2在脂肪生成中的作用。结果表明，FHL2的过表达显著增加了脂肪生成基因（PPARγ、C/EBPβ）的表达和肌肉内和皮下脂肪细胞的分化。然而，沉默FHL2显著抑制了脂肪细胞的分化。FHL2的过表达增加了用结晶紫染色的脂肪细胞的数量，并增加了CCNE、PCNA、CCND和CDK2等增殖标志基因的mRNA表达。此外，它还显著增加了EdU阳性细胞的比例。在细胞凋亡方面，FHL2的过表达显著抑制了肌肉内和皮下脂肪细胞中P53和BAX的表达，这两种蛋白都参与细胞凋亡。然而，FHL2的过表达促进了BCL的表达，但这种作用可以通过沉默FHL2来挽救。总之，FHL2可能是肌肉内和皮下脂肪细胞分化和增殖的正向调节因子，并且作为肌肉内和皮下脂肪细胞凋亡的负向调节因子。这些发现为后续阐明FHL2在脂肪细胞中的作用提供了理论基础[5]。

FHL2基因的变异也与扩张型心肌病（DCM）相关。DCM是一种以左心室扩大和收缩功能降低为特征的疾病。通过三重全外显子测序（trio-WES）在一名5个月大的女性婴儿中发现了FHL2基因的杂合错义变异c.391C>T（p.Arg131Cys）。该变异未在其父母中发现。文献中报道了10例FHL2基因变异的患者，其中6例表现为DCM，2例表现为肥厚型心肌病（HCM），2例表现为不明原因的猝死（SUD）。表型分析表明，LIM 3结构域中存在变异的患者表现为HCM，而LIM 0~2和LIM 4结构域中存在变异的患者主要表现为DCM。尽管c.391C>T（p.Arg131Cys）变异已经在DCM患儿中发现，但在其家族成员中尚未得到验证。根据美国医学遗传学和基因组学学院的指南，c.391C>T（p.Arg131Cys）变异被重新分类为可能致病（PS2+PM2_Supporting+PP3+PP5）。FHL2基因c.391C>T（p.Arg131Cys）杂合错义变异可能易患DCM，这突出了WES在临床诊断和遗传咨询中的重要性[6]。

FHL2作为一种多功能的支架蛋白，调节信号级联和基因转录。它在粘附斑和细胞核之间穿梭，通过与β-连环蛋白等蛋白质的直接相互作用来传递信号。FHL2影响的分子途径的多样性表明它在多种生理和病理事件中发挥着重要作用。FHL2在癌症中的作用尤其引人入胜，因为它可能在组织依赖性方面作为致癌蛋白或肿瘤抑制因子。在这篇综述中，我们介绍了FHL2在致癌发生中的作用，重点是消化系统。我们讨论了FHL2在结直肠癌、胃癌和胰腺癌中的过表达，在肝细胞癌中的下调，以及FHL2在上皮-间质转化中的作用。我们还简要地探讨了FHL2在肿瘤微环境中的潜在作用，并讨论了FHL2表达和功能如何影响癌症治疗。然而，在病理学家将FHL2作为生物标志物之前，需要进行抗体验证[7]。

FHL2基因的缺失会损害缺血诱导的血流恢复，这是通过调节循环促血管生成细胞来实现的。FHL2是四分之五的Lin11、Isl-1和Mec-3（LIM）结构域蛋白2，是四分之五的LIM结构域-only（FHL）基因家族的一员，已被证明在抑制炎症性血管生成中发挥着重要作用。在这里，我们测试了FHL2缺失小鼠中缺血诱导的血管生成受损与促血管生成细胞动员和血管生成功能的缺陷相关的假设。在FHL2(-/-)小鼠和野生型（FHL2(+/+)）小鼠中进行了单侧后肢缺血手术。在后肢缺血手术后，FHL2蛋白在野生型小鼠的缺血组织中表达。所有FHL2缺失小鼠（100%）都出现了自发性足部截肢，而野生型小鼠中只有20%在缺血手术后出现缺血诱导的足部截肢。激光多普勒成像显示，与野生型小鼠相比，FHL2(-/-)小鼠的血流恢复显著受损。组织学分析表明，野生型小鼠缺血肢体的毛细血管密度增加，而在FHL2(-/-)小鼠中未观察到这种增加。流式细胞术显示，与野生型小鼠相比，FHL2缺失小鼠在缺血手术后外周血中CD34(+)或CD34(+)/Sca-1(+)/Flk-1(+)的数量显著减少。FHL2缺失小鼠的体外血管生成受损，小鼠主动脉环培养实验显示，与FHL2(-/-)主动脉相比，野生型主动脉的微血管密度显著更高。蛋白质印迹分析显示，与野生型小鼠相比，FHL2缺失小鼠缺血肌肉中血管内皮生长因子（VEGF）、白细胞介素-6、基质金属蛋白酶-2、基质金属蛋白酶-9、血管细胞粘附分子-1和细胞间粘附分子-1的水平显著下调。通过FHL2小干扰RNA（siRNA）沉默FHL2蛋白损害了缺氧条件下VEGF的产生，并抑制了内皮祖细胞的血管生成功能，但这些作用可以通过VEGF的给药来恢复。FHL2的缺乏损害了缺血诱导的血管新生，这些抑制作用可能通过减少促血管生成细胞的动员、迁移和血管生成功能来实现[8]。

FHL2基因的缺失通过调节动脉平滑肌细胞的功能减弱了部分结扎颈动脉模型中的内膜-中膜增厚。FHL2是四分之五的LIM结构域蛋白2，是四分之五的LIM结构域（FHL）基因家族的一员，与胆固醇丰富的饮食促进的动脉粥样硬化相关。然而，FHL2蛋白对血流动力学变化引起的血管重塑的影响尚不清楚。在这里，我们研究了FHL2在限制血流诱导的动脉粥样硬化模型中的作用。为了在体内促进新生内膜增生，我们将FHL2+/+和FHL2-/-小鼠的左颈动脉（LCA）进行部分结扎。FHL2-/-小鼠中p-ERK和p-AKT的表达降低。FHL2与AKT结合调节AKT的磷酸化，导致Rac1-GTP失活。在人类主动脉平滑肌细胞中沉默FHL2下调了PDGF诱导的ERK和AKT的磷酸化。此外，FHL2沉默减少了细胞骨架构象的变化，并导致细胞周期停滞。我们得出结论，FHL2对调节动脉平滑肌细胞功能至关重要。FHL2通过MAPK和PI3K-AKT信号通路调节增殖和迁移，导致动脉壁增厚，从而产生新生内膜增生[9]。

综上所述，FHL2是一种多功能的蛋白，在调节基因表达、细胞生长和信号转导中发挥着关键作用。FHL2在肿瘤的发生和发展中发挥着双重作用，既可以作为肿瘤抑制因子，也可以作为致癌因子。FHL2在伤口愈合和炎症中也发挥着重要作用。FHL2的基因突变与扩张型心肌病相关。FHL2在脂肪细胞的分化和增殖中发挥着重要作用。FHL2在家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症中也发挥着重要作用。FHL2在癌症的治疗中具有潜在的应用价值。然而，FHL2的复杂功能和调节机制需要进一步研究，以便更好地理解其在人类健康和疾病中的作用。